カテプシンＬ・カテプシンＤのポドサイトにおける役割と蛋白尿発現メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 24790856
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高木 美幸 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (80599895)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ポドサイト / オートファジー / カテプシンL / カテプシンD / カテプシンＬ / 糸球体硬化 / 蛋白尿

研究成果の概要

リソソームプロテアーゼは細胞の恒常性維持に重要な役割を果たす。終末分化細胞であるポドサイトにおいて、その役割は大きいと考えられる。本研究では、リソソームプロテアーゼの中で特にカテプシンLとカテプシンDに注目した。
カテプシンLは腎障害時にポドサイトで発現が亢進し、スリット膜や細胞骨格関連蛋白を過剰に分解し蛋白尿をもたらす。本研究ではカテプシンLノックアウトマウスの腎炎モデルを作製し、カテプシンL欠損が腎障害時の糸球体硬化を抑制することが明らかとなった。また、ポドサイト特異的カテプシンDノックアウトマウスを作製し、カテプシンD欠損が加齢と共に糸球体硬化に至るポドサイト障害をもたらすことを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Combination therapy with telmisartan and oxacalcitriol suppresses the progression of murine adriamycin nephropathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jeong KH, Asanuma K, Lydia A, Takagi M, Asao R, Kodama F, Asanuma E, Tomino Y.
  • 雑誌名: Nephron 巻: 129(2) 号: 2 ページ: 143-154
  • DOI: 10.1159/000369346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Podocin is translocated to cytoplasm in puromycin aminonucleoside nephrosis rats and in poor-prognosis patients with IgA nephropathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H, Hidaka T, Takagi-Akiba M, Ichimura K, Trejo JA, Sasaki Y, Wang J, Sakai T, Asanuma K, Tomino Y.
  • 雑誌名: Cell & Tissue Research 巻: 360(2) 号: 2 ページ: 391-400
  • DOI: 10.1007/s00441-014-2100-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Notch2 activation ameliorates nephrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka E, Asanuma K, Kim E, Sasaki Y, Oliva Trejo JA, Seki T, Nonaka K, Asao R, Nagai-Hosoe Y, Akiba-Takagi M, Hidaka T, Takagi M, Koyanagi A, Mizutani S, Yagita H, Tomino Y.
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 5 号: 1 ページ: 3296-3296
  • DOI: 10.1038/ncomms4296
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transient increase in proteinuria, poly-ubiquitylated proteins and ER stress markers in podocyte-specific autophagy-deficient mice following unilateral nephrectomy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oliva Trejo JA, Asanuma K, Kim EH, Takagi-Akiba M, Nonaka K, Hidaka T, Komatsu M, Tada N, Ueno T, Tomino Y.
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications 巻: 446(4) 号: 4 ページ: 1190-1196
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.03.088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Translocation of dendrin to the podocyte nucleus in acute glomerular injury in patients with IgA nephropathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kodama F, Asanuma K, Takagi M, Hidaka T, Asanuma E, Fukuda H, Seki T, Takeda Y, Hosoe-Nagai Y, Asao R, Horikoshi S, Tomino Y.
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation. 巻: 28 号: 7 ページ: 1762-1772
  • DOI: 10.1093/ndt/gfs500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translocation of dendrin to the podocyte nucleus in acute glomerular injury in patients with IgA nephropathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kodama F, Asanuma K, Takagi M, Hidaka T, Asanuma E, Fukuda H, Seki T, Takeda Y, Hosoe-Nagai Y, Asao R, Horikoshi S, Tomino Y.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: 28(7) ページ: 1762-1772
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical nephrology 糸球体障害 足細胞障害とオートファジー (2013)
  • 著者名/発表者名: 淺沼克彦, 日高輝夫, 高木美幸, 富野康日己
  • 雑誌名: Annual Review腎臓 巻: 2013 ページ: 165-171
• [雑誌論文] Relationships between levels of urinary podocalyxin, number of urinary podocytes, and histologic injury in adult patients with IgA nephropathy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Asao R, Asanuma K, Kodama F, Akiba-Takagi M, Nagai-Hosoe Y, Seki T, Takeda Y, Ohsawa I, Mano S, Matsuoka K, Kurosawa H, Ogasawara S, Hirayama Y, Sekine S, Horikoshi S, Hara M, Tomino Y.
  • 雑誌名: Clin J Am Soc Nephrol. 巻: 7(9) 号: 9 ページ: 1385-1393
  • DOI: 10.2215/cjn.08110811
  • 査読あり
• [学会発表] RIL(Reversion-induced LIM protein)のポドサイトにおける機能の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中 絵里子, 淺沼 克彦, 児玉 史子, 高木 美幸, 日高 輝夫, Peter Mundel, 水谷 修紀, 富野 康日己
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] Notch2アゴニスト抗体による糸球体硬化改善効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中 絵里子, 淺沼 克彦, 佐々木 有, 関 卓人, Alejandro Oliva Trejo Juan, 野中 香苗, 浅尾 りん, 細江 佳子, 日高 輝夫, 水谷 修紀, 八木田 秀雄, 富野 康日己
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] ポドサイト障害におけるNotch再活性化とreceptor特異的糸球体硬化抑制機能の検討.
  • 著者名/発表者名: 田中絵里子, 淺沼克彦, 関卓人, 野中香苗, 浅尾りん, 細江佳子, 高木美幸, 水谷修紀, 八木田秀雄, 富野康日己.
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Effects of 22-oxa-calcitriol on podocyte injury in adriamycin-induced nephrosis.
  • 著者名/発表者名: Lidia Aida, 淺沼克彦, 野中香苗, 高木美幸, 富野康日己.
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Relationship between Urinary Podocalyxin Level and Histological Activity in Patients with IgA Nephropathy.
  • 著者名/発表者名: Rin Asao, Katsuhiko Asanuma, Miyuki Takagi, Hiroyuki Kurosawa, Shinya Ogasawara, Yoshiaki Hirayama, Satoshi, Sakari Sekine, Satoshi Horikoshi, Masanori Hara, Yasuhiko Tomino.
  • 学会等名: The 9th international podocyte conference
  • 発表場所: マイアミ
• [学会発表] Notch2 pathway reactivation ameliorates urinary protein and glomerular sclerosis in adriamycin nephropathy mice.
  • 著者名/発表者名: Eriko Tanaka, Katsuhiko Asanuma, Kanae Nonaka, Takuto Seki, Rin Asao, Yoshiko Hosoe, Miyuki Takagi, Alejandro Oliva, Shuki Mizutani, Hideo Yagita, Yasuhiko Tomino.
  • 学会等名: The 9th international podocyte conference
  • 発表場所: マイアミ