血液神経関門を標的とした免疫性末梢神経疾患の病態解明と新規治療の開発

• 研究課題/領域番号: 24790886
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 清水 文崇 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90535254)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 自己免疫性ニューロパチー / 血液神経関門 / 慢性炎症性脱髄性根ニューロパチー / 多巣性運動ニューロパチー / 自己免疫性末梢神経疾患 / 末梢神経障害 / 国際情報交換 / 多国籍

研究成果の概要

慢性炎症性脱髄性根ニューロパチー(CIDP)患者/多巣性運動ニューロパチー(MMN)患者血清をヒト血液神経関門(BNB) in vitroモデル作用させて，BNBの破綻を引き起こす分子メカニズムを解明した．典型的CIDP/ MMN患者血清を作用させるとBNB構成内皮でのバリアー機能を反映する電気抵抗値が低下し，tight junction関連蛋白であるclaudin-5蛋白量が低下した．更にMMN患者血清中に含まれるBNB構成内皮に対する自己抗体と血清を作用させることでBNB構成内皮からautocrineに放出されるVEGFがBNB破綻を惹起させる重要な分子であることを明らかとした．

研究成果

• [雑誌論文] Markedly Increased IP-10 Production by Blood-Brain Barrier in Neuromyelitis Optica. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Nishihara H, Sano Y, Takeshita Y, Takahashi S, Maeda T, Takahashi T, Abe M, Koga M, Kanda T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 3 ページ: e0122000-e0122000
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0122000
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fingolimod prevents blood-brain barrier disruption induced by the sera from patients with multiple sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishihara H, Shimizu F, Sano Y, Takeshita Y, Maeda T, Abe M, Koga M, Kanda T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 3 ページ: e0121488-e0121488
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0121488
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Severity and patterns of blood-nerve barrier breakdown in patients with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: correlations with clinical subtypes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Sawai S, Sano Y, Beppu M, Misawa S, Nishihara H, Koga M, Kuwabara S, Kanda T.
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 9 号: 8 ページ: e104205-e104205
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0104205
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sera from remitting and secondary progressive multiple sclerosis patients disrupt the blood-brain barrier. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Tasaki A, Sano Y, Ju M, Nishihara H, Oishi M, Koga M, Kawai M, Kanda T.
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 9 号: 3 ページ: e92872-e92872
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092872
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Breakdown of the blood-brain barrier in neuromyelitis optica: Roles of matrix-metalloproteinases-2/9, vascular endothelial growth factor and autoantibodies against the blood-brain barrier. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Tasaki A, Kanda T.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Neuroimmunology 巻: 5 ページ: 2-3
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autocrine MMP-2/9 secretion increases the BBB permeability in neuromyelitis optica. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tasaki A, Shimizu F, Sano Y, Fujisawa M, Takahashi T, Haruki H, Abe M, Koga M, Kanda T.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 85 号: 4 ページ: 419-430
  • DOI: 10.1136/jnnp-2013-305907
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 血液神経関門と自己免疫性ニューロパチー (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇，神田 隆
  • 雑誌名: Peripheral Nerve 巻: 24 ページ: 54-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sera from patients with multifocal motor neuropathy disrupt the blood-nerve barrier. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Omoto M, Sano Y, Mastui N, Miyashiro A, Tasaki A, Maeda T, Koga M, Kaji R, Kanda T.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 7 号: 5 ページ: 526-537
  • DOI: 10.1136/jnnp-2013-305405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced glycation end-products disrupt the blood-brain barrier by stimulating the release of transforming growth factor-β by pericytes and vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase-2 by endothelial cells in vitro. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fumitaka Shimizu
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 34 号: 7 ページ: 1902-1912
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.01.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood-brain barrier destruction determines Fischer/Bickerstaff clinical phenotypes: an in vitro study (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Saito, Fumitaka Shimizu, Michiaki Koga, Yasuteru Sano, Ayako Tasaki, Masa-aki Abe, Hiroyo Haruki, Toshihiko Maeda, S. Suzuki, Susumu Kusunoki, Hidehiro Mizusawa, Takashi Kanda.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 84 号: 7 ページ: 756-765
  • DOI: 10.1136/jnnp-2012-304306
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血液脳関門と神経免疫疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇，神田 隆
  • 雑誌名: Brain and Nerve 巻: 65 ページ: 165-176
• [雑誌論文] Sera from neuromyelitis optica patients disrupt the blood-brain barrier (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Sano Y, Takahashi T, Haruki H, Saito K, Koga M, Kanda T
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 83 号: 3 ページ: 288-297
  • DOI: 10.1136/jnnp-2011-300434
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pericyte-derived glial cell line-derived neurotrophic factor increase the expression of claudin-5 in the blood-brain barrier and the blood-nerve barrier (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Sano Y, Saito K, Abe MA, Maeda T, Haruki H, Kanda T
  • 雑誌名: Neurochem Res 巻: 37 号: 2 ページ: 401-409
  • DOI: 10.1007/s11064-011-0626-8
  • 査読あり
• [学会発表] 傍腫瘍性小脳変性症を合併したLambert-Eaton筋無力症候群では血液脳関門が破綻する． (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇, 本村政勝, 中田るか，白石 裕一，佐野泰照, 神田 隆．
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術集会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2014-05-23 – 2014-05-24
• [学会発表] 多発性硬化症患者血清が血液脳関門に及ぼす影響の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇，田崎彩子，佐野泰照，朱 美和，前田敏彦，大石真莉子，古賀道明，神田 隆.
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術集会総会
  • 発表場所: 東京(東京国際フォーラム)
• [学会発表] 血液神経関門の破綻が慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーの臨床病型を決定する. (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇，澤井 摂，佐野泰照，別府美奈子，三澤園子，前田敏彦，古賀道明，桑原 聡，神田 隆.
  • 学会等名: 第24回日本末梢神経学会学術集会．
  • 発表場所: 新潟（朱鷺メッセ）
• [学会発表] 血液神経関門の破綻が慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーの臨床病型を決定する. (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇，澤井 摂，佐野泰照，別府美奈子，三澤園子，前田敏彦，古賀道明，桑原 聡，神田 隆
  • 学会等名: 第25回日本神経免疫学会学術集会．
  • 発表場所: 下関（海峡メッセ）
• [学会発表] 傍腫瘍性小脳変性症を合併したLambert-Eaton筋無力症候群では血液脳関門が破綻する. (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇，本村政勝，中田るか，白石 裕一，佐野泰照，神田 隆
  • 学会等名: 第25回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 下関（海峡メッセ）
• [学会発表] The effect of sera from multifocal motor neuropathy on blood-nerve barrier. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fumitaka Shimizu, Yasuteru Sano, Naoko Mastui, Ai Miyashiro, Ryuji Kaji, Takashi Kanda.
  • 学会等名: Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, U.S.A
• [学会発表] Sera from remitting and secondary progressive multiple sclerosis patients disrupt the blood-brain barrier. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fumitaka Shimizu, Ayako Tasaki, Yasuteru Sano, Takashi Kanda.
  • 学会等名: PACTRIMS
  • 発表場所: Kyot (ウェスティンホテル京都）,
• [学会発表] 多巣性運動ニューロパチー血清は血液神経関門を破綻させる． (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇，佐野泰照，斎藤和幸，安部真彰，前田敏彦，春木明代，松井尚子，宮城 愛，梶 龍兒, 神田 隆.
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術集会総会．
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京)
• [学会発表] 多巣性運動ニューロパチー血清による血液神経関門破綻メカニズムの解析． (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇，佐野泰照，古賀道明，田崎彩子，安部真彰，前田敏彦，春木明代，松井尚子，宮城 愛，梶 龍兒，神田 隆.
  • 学会等名: 第23回日本末梢神経学会学術集会．
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡）
• [学会発表] 多巣性運動ニューロパチー血清による血液神経関門破綻メカニズムの解析． (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇，佐野泰照，古賀道明，田崎彩子，安部真彰，前田敏彦，春木明代，松井尚子，宮城 愛，梶 龍兒，神田 隆.
  • 学会等名: 第24回日本神経免疫学会学術集会．
  • 発表場所: 軽井沢プリンスホテルウエスト（長野）
• [学会発表] The effect of advanced glycation end-products on blood-brain barrier. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fumitaka Shimizu, Yasuteru Sano, Hiroyo Haruki, and Takashi Kanda.
  • 学会等名: Neuroscience 13 Oct 2012.
  • 発表場所: New Orleans (USA)
• [図書] 日本臨床 多発性硬化症と視神経脊髄炎- 血液神経関門とその障害モデル- (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水文崇，神田 隆．
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] The Blood-Brain Barrier in Neuroinflammation. In Suzumura A, Ikenaka K, editors. Neuron-Glia Interaction in Neuroinflammation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Kanda T
  • 総ページ数: 22
  • 出版者: New York, NY: Springer Science+Business Media New York.