ヒト染色体逆位モデルマウスを用いたＥＶＩ１高発現による白血病幹細胞維持機構の解析

• 研究課題/領域番号: 24790957
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 鈴木 未来子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80508309)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 白血病 / EVI1 / 染色体転座 / 染色体逆位 / エンハンサー / GATA2 / 大腸菌人工染色体 / トランスジェニックマウス / 3q21q26 / 白血病幹細胞

研究概要

3q26と3q21との間の染色体転座および逆位は、3q26側に存在するEVI1遺伝子の高発現を誘導し、予後不良の白血病の原因となる。本研究では、二つの大腸菌人工染色体クローンを連結することによって、3q21と3q26との間の染色体逆位を再現する新規の白血病モデルマウス（3q21q26マウス）を樹立した。この3q21q26マウスは24週令以降に白血病を発症した。このマウスでは白血病発症前から骨髄内に異常なCD34強陽性の細胞の蓄積がみられたことから、この細胞が白血病発症に関連するものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] A Remote GATA2 Hematopoietic Enhancer Drives Leukemogenesis in inv(3)(q21 ; q26) by Activating EVI1 Expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Suzuki M, Otsuki A, Shimizu R, Bresnick EH, Engel JD, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 25 号: 4 ページ: 415-427
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2014.02.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] A remote GATA2 hematopoietic enhancer drives leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by activating EVI1 expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Suzuki M, Otsuki A, Shimizu R, Bresnick EH, Engel JD, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 25 ページ: 415-427
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Gatal 5' region harbors distinct cis-regulatory modules that direct gene activation in erythroid cells and gene inactivation in HSCs (2013)
  • 著者名/発表者名: Takai J, Moriguchi T, Suzuki M, Yu L, Ohneda K, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 122 号: 20 ページ: 3450-3460
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476911
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA factor switching from GATA2 to GATA1 contributes to erythroid differentiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Kobayashi-Osaki M, Tsutsumi S, Pan X, Ohmori S, Takai J, Moriguchi T, Ohneda O, Ohneda K, Shimizu R, Kanki Y, Kodama T, Aburatani H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 号: 11 ページ: 921-933
  • DOI: 10.1111/gtc.12086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of erythroleukemic GAK14 cells and characterization of GATA1 N-terminal domain (2013)
  • 著者名/発表者名: Mukai HY, Suzuki M, Nagano M, Ohmori S, Otsuki A, Tsuchida K, Moriguchi T, Ohneda K, Shimizu R, Ohneda O, Yamamoto M,
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 号: 10 ページ: 886-898
  • DOI: 10.1111/gtc.12084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naturally occurring oncogenic GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Kanezaki R, Kobayashi E, Kaneko H, Suzuki M, Wang R, Terui K, Kanegane H, Maeda M, Endo M, Mizuochi T, Adachi S, Hayashi Y, Yamamoto M, Shimizu R, Ito E.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121(16) 号: 16 ページ: 3181-3184
  • DOI: 10.1182/blood-2012-01-405746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of the hbsll-myb locus causes hereditary persistence of fetal hemoglobin in a mouse model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Yamazaki H, Mukai HY, Motohashi H, Shi L, Tanabe 0, Engel JD, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 33 号: 8 ページ: 1687-1695
  • DOI: 10.1128/mcb.01617-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] The regulation of GATA factor expression is distinct between erythroid and mast cell lineages. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohmori S, Takai J, Ishijima Y, Suzuki M, Moriguchi T, Philipsen S, Yamamoto M, Ohneda K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 32 号: 23 ページ: 4742-4755
  • DOI: 10.1128/mcb.00718-12
  • 査読あり
• [学会発表] GATA2 遺伝子エンハンサーがinv(3)(q21;q26)においてEVI1 遺伝子を活性化し白血病を誘発する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子, 山㟢博未, 大槻晃史, 清水律子, Emery H. Bresnick, James Douglas Engel, 山本雅之
  • 学会等名: 第18回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: がん研究会がん研究所, 東京
  • 年月日: 2014-02-07
• [学会発表] 染色体転座・逆位によるEVI1 発現白血病の新規マウスモデル樹立とEVI1 遺伝子発現制御解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子, 山㟢博未, 大槻晃史, 清水律子, Emery H. Bresnick, James Douglas Engel, 山本雅之
  • 学会等名: 平成25年度「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ個体レベルからみた炎症とがん
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル, 滋賀
• [学会発表] GATA2遺伝子エンハンサーがinv(3)(q21;q26)においてEVI1遺伝子を活性化し白血病を誘発する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子, 山崎博未, 大槻晃史, 清水律子, Emery H. Bresnick, James Douglas Engel, 山本雅之
  • 学会等名: 第18回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: がん研究会がん研究所（東京）
• [学会発表] 染色体転座・逆位によるEVI1発現白血病の新規マウスモデル樹立とEVI1遺伝子発現制御解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子, 山崎博未, 大槻晃史, 清水律子, Emery H. Bresnick, James Douglas Engel, 山本雅之
  • 学会等名: 平成25年度「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ 個体レベルからみた炎症とがん
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル（滋賀）
• [学会発表] 白血病逆位モデルマウスを用いたEVI1 高発現白血病発症機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子, 山㟢博未, 加藤幸一郎, 清水律子, James Douglas Engel, 山本雅之
  • 学会等名: 第17回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: 宮崎
• [学会発表] 3q21q26 白血病染色体転座・逆位モデルマウスを用いたEVI1 遺伝子転写活性化機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子, 山㟢博未, 加藤幸一郎, 清水律子, James Douglas Engel, 山本雅之
  • 学会等名: 転写研究会若手ワークショップ@鬼怒川
  • 発表場所: 鬼怒川
• [学会発表] 3q21q26白血病染色体転座・逆位モデルマウスを用いたEVI1遺伝子転写活性化機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子、山崎博未、加藤幸一郎、清水律子、James Douglas Engel、山本雅之
  • 学会等名: 転写研究会 若手ワークショップ＠鬼怒川
  • 発表場所: 鬼怒川
• [学会発表] 白血病逆位モデルマウスを用いたEVI1高発現白血病発症機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子、山崎博未、加藤幸一郎、清水律子、James Douglas Engel、山本雅之
  • 学会等名: 第17回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: 宮崎
• [学会発表] 大腸菌人工染色体(BAC)を用いた3q21q26 染色体転座・逆位によるEVI1 遺伝子高発現白血病モデルマウスの樹立 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子, 山㟢博未, 清水律子, James Douglas Engel, 山本雅之
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第78回例会・シンポジウム
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2012-05-26
• [学会発表] GATA1 N-terminal zinc finger domain is required for fetal globin silencing (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Hamanaka Y, Yamazaki H, Shimizu R, and Yamamoto M
  • 学会等名: The 18th Annual Conference Hemoglobin Switching
  • 発表場所: USA, California
• [学会発表] 大腸菌人工染色体（BAC）を用いた3q21q26染色体転座・逆位によるEVI1遺伝子高発現白血病モデルマウスの樹立
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子、山崎博未、清水律子、James Douglas Engel、山本雅之
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第78回例会・シンポジウム
  • 発表場所: 山形
• [備考] 研究内容紹介
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/cgi-bin/project/view.cgi
• [備考] プレスリリース(2014年4月4日)「染色体転座・逆位による白血病発症機構を解明」
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/news/2441.html
• [備考] 河北新報(2014年4月4日)「白血病発症, DNA 領域の一部が鍵に東北大などが解明」
  • URL: http://www.kahoku.co.jp/tohokunews/201404/20140404_13006.html
• [備考] プレスリリース 染色体転座・逆位による白血病の発症機構を解明
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/news/2441.html