キメラ抗原レセプターを遺伝子導入したリンパ球細胞の作成方法の至適化

• 研究課題/領域番号: 24790969
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 寺倉 精太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (40625141)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: キメラ抗原レセプター / 細胞療法 / 遺伝子導入T細胞 / 免疫療法 / リンパ性白血病 / 悪性リンパ腫 / 遺伝子導入T細胞療法 / CD8陽性Tリンパ球 / Tリンパ球 / CD8陽性

研究成果の概要

CD19を標的としたキメラ抗原レセプター (CD19CAR) 遺伝子導入T細胞の作成方法の至適化を行った。同種の細胞を用いた系における改良として、ウイルス特異的T細胞において効率よくCD19CARを遺伝子導入した細胞を作成する方法について検討した。培養系の検討としてサイトカインの至適組み合わせについて検討した。その結果、IL-2とIL-21の組み合わせが最適であった。また自家の細胞を用いた系における改良として、drug-inducible systemを用いて、CD19CARの発現をコントロールするシステムの開発を行い、発現をコントロールできることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Target antigen density governs the efficacy of anti-CD20-CD28-CD3 ζ chimeric antigen receptor-modified effector CD8+ T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Terakura S, Martens AC, van Meerten T, Uchiyama S, Imai M, Sakemura R, Goto T, Hanajiri R, Imahashi N, Shimada K, Tomita A, Kiyoi H, Nishida T, Naoe T, Murata M.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 194(3) 号: 3 ページ: 911-20
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple and Efficient Generation of Virus-specific T Cells for Adoptive Therapy Using Anti-4-1BB Antibody (2015)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiko Imahashi, Tetsuya Nishida, Tatsunori Goto, Seitaro Terakura, Keisuke Watanabe, Ryo Hanajiri, Reona Sakemura, Misa Imai, Hitoshi Kiyoi, Tomoki Naoe, and Makoto Murata
  • 雑誌名: Journal of Immunotherapy 巻: 38(2) 号: 2 ページ: 62-70
  • DOI: 10.1097/cji.0000000000000069
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chimerism status after unrelated donor bone marrow transplantation with fludarabine-melphalan conditioning is affected by the melphalan dose and is predictive of relapse. (2015)
  • 著者名/発表者名: Imahashi N, Ohashi H, Terakura S, Miyao K, Sakemura R, Kato T, Sawa M, Yokohata E, Kurahashi S, Ozawa Y, Nishida T, Kiyoi H, Watamoto K, Kohno A, Kasai M, Kato C, Iida H, Naoe T, Miyamura K, Murata M
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful unrelated cord blood transplantation for adult acquired aplastic anemia using reduced intensity conditioning without ATG. (2014)
  • 著者名/発表者名: Terakura S, Nishida T, Inamoto Y, Ohashi H, Naoe T, Murata M.
  • 雑誌名: Immunology Letters 巻: - 号: 1 ページ: 99-101
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2014.01.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dexamethasone palmitate ameliorates macrophages-rich graft-versus-host disease by inhibiting macrophage functions (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Nishiwaki, Takayuki Nakayama, Makoto Murata, Tetsuya Nishida, Seitaro Terakura, Shigeki Saito, Tomonori Kato, Hiroki Mizuno, Nobuhiko Imahashi, Aika Seto, Yukiyasu Ozawa, Koichi Miyamura, Masafumi Ito, Kyosuke Takeshita, Hidefumi Kato, Shinya Toyokuni, Keisuke Nagao, Ryuzo Ueda, and Tomoki Naoe
  • 雑誌名: PLOS one 巻: 9(5) 号: 5 ページ: e96252-e96252
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0096252
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of cord blood transplantation with unrelated bone marrow transplantation in patients older than fifty years. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Miyamura K, Terakura S, Imai K, Uchida N, Ago H, Sakura T, Eto T, Ohashi K, Fukuda T, Taniguchi S, Mori S, Nagamura-Inoue T, Atsuta Y, Okamoto S.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 21 号: 3 ページ: 517-525
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.11.685
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized controlled trial comparing ciprofloxacin and cefepime in febrile neutropenic patients with hematological malignancies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T
  • 雑誌名: Int J Infect Dis. 巻: 17 号: 6 ページ: e385-e390
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2012.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel HLA-A^*24:02-restricted adenovirus serotype 11-specific CD8+ T-cell epitope for adoptive immunotherapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Imahashi N, Nishida T, Ito Y, Kawada J, Nakazawa Y, Toji S, Suzuki S, Terakura S, Kato T, Murata M, Naoe T.
  • 雑誌名: Molecular Immunolgy 巻: 56 号: 4 ページ: 399-405
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2013.05.232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unrelated cord blood transplantation vs related transplantation with HLA 1-antigen mismatch in the graft-versus-host direction (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanda J, Ichinohe T, Kato S, Uchida N, Terakura S, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 27 号: 2 ページ: 286-294
  • DOI: 10.1038/leu.2012.203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II study of dose-modified busulfan by real-time targeting in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myeloid malignancy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwatsuka Y, Kohno A, Terakura S, Saito S, Shimada K, Yasuda T, Inamoto Y, Miyamura K, Sawa M, Murata M, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 号: 9 ページ: 1688-1694
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02342.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Escape of leukemia blasts from HLA-specific CTL pressure in a recipient of HLA one locus-mismatched bone marrow transplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Terakura S, Murata M, Sugimoto K, Murase M, Iriyama C, Tomita A, Abe A, Suzuki M, Nishida T, Naoe T.
  • 雑誌名: Cellular Immunology 巻: 276 号: 1-2 ページ: 75-82
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2012.03.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of CD19-chimeric antigen receptor modified CD8+ T cells derived from virus-specific central memory T cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Terakura S, Yamamoto TN, Gardner RA, Turtle CJ, Jensen MC, Riddell SR
  • 雑誌名: Blood 巻: 119(1) 号: 1 ページ: 72-82
  • DOI: 10.1182/blood-2011-07-366419
  • 査読あり
• [学会発表] 40-55歳に対するリン酸フルダラビンとメルファランを前処置とした非血縁間骨髄移植の有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邊慶介、澤正史、河野彰夫、飯田浩充、内田俊樹、大西康、大橋春彦、熱田由子、鈴木律朗、寺倉精太郎、西田徹也、村田誠、宮村耕一、森下 剛久
  • 学会等名: 第37回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-05 – 2015-03-07
• [学会発表] 非血縁骨髄移植後のキメリズム状態は前治療強度に影響され、再発の予測因子となりうる (2015)
  • 著者名/発表者名: 寺倉精太郎、今橋伸彦、大橋春彦、宮尾康太郎、酒村玲央奈、澤正史、横畠恵美、倉橋信悟、小澤幸泰、西田徹也、清井仁、綿本浩一、河野彰夫、笠井雅信、加藤千明、飯田浩充、宮村耕一、村田誠
  • 学会等名: 第37回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-05 – 2015-03-07
• [学会発表] Excessively High-Affinity Single-Chain Fragment Variable Region in a Chimeric Antigen Receptor Can Counteract T-Cell Proliferation (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Terakura S, Uchiyama S, Martens AC, van Meerten T, Nishida T, Naoe T, Kiyoi H, Murata M
  • 学会等名: 第56回米国血液学会
  • 発表場所: サンフランシスコ、米国
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] Comparison of outcomes of unrelated BM and CB transplants in young adult leukemia patients. An Updated Results of Japanese Registration Data (2014)
  • 著者名/発表者名: Terakura S, Atsuta Y, Tsukada N, Kobayashi T, Tanaka M, Kanda J, Ohashi K, Fukuda T, Uchida N, Takahashi S, Nagamura-Inoue T, Morishima Y, Miyamura K
  • 学会等名: 第56回米国血液学会
  • 発表場所: サンフランシスコ、米国
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] Comparison of unrelated bone marrow and umbilical cord blood transplants in young adult leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: 寺倉精太郎、熱田由子、塚田信弘、小林武、田中正嗣、諫田淳也、大橋一輝、福田隆浩、内田直之、高橋聡、長村登紀子、森島泰雄、宮村耕一
  • 学会等名: 第76回日本血液学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Anti-CD20 chimeric antigen receptor+ T cells can recognize remarkably low target antigen expression (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邊慶介、寺倉精太郎、内山進、今井美沙、酒村玲央奈、後藤辰徳、葉名尻良、島田和之、西田徹也、直江知樹、冨田章裕、清井仁、村田誠
  • 学会等名: 第76回日本血液学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] キメラ抗原レセプター遺伝子導入T細胞を用いた細胞治療の今後 (2014)
  • 著者名/発表者名: 寺倉精太郎
  • 学会等名: 第63回日本輸血・細胞治療学会東海支部例会
  • 発表場所: 名古屋第一赤十字病院（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2014-09-20
  • 招待講演
• [学会発表] キメラ抗原受容体単鎖抗体部分の強すぎる親和性は抗原刺激後のT細胞増殖を阻害する (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邊慶介、寺倉精太郎、今井美沙、酒村玲央奈、後藤辰徳、葉名尻良、今橋伸彦、島田和之、冨田章裕、西田徹也、村田誠、清井仁
  • 学会等名: 第6回血液疾患免疫療法研究会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-09-06
• [学会発表] 新規CD20キメラ抗原レセプターの開発～CD20低発現標的細胞に対する効果
  • 著者名/発表者名: 寺倉精太郎
  • 学会等名: 第14回基礎血液懇話会
  • 発表場所: 名古屋大学大学院医学系研究科 (名古屋市)
• [学会発表] 新規CD20キメラ抗原レセプター遺伝子導入T細胞の樹立とCD20低発現標的に対する効果の検討
  • 著者名/発表者名: 渡邊慶介、寺倉精太郎、後藤辰徳、葉名尻良、今橋伸彦、西田徹也、村田誠、直江知樹
  • 学会等名: 第５回造血器腫瘍免疫療法研究会
  • 発表場所: アイリス名古屋 (名古屋市)
• [学会発表] Cord blood allograft rejection mediated by coordination of cellular and humoral immunity
  • 著者名/発表者名: Ryo Hanajiri, Makoto Murata, Kyoko Sugimoto, Miho Murase, Haruhiko Ohashi, Tatsunori Goto, Keisuke Watanabe, Nobuhiko Imahashi, Seitaro Terakura, Tetsuya Nishida, Tomoki Naoe
  • 学会等名: 第75回日本血液学会
  • 発表場所: 札幌芸文館 （札幌市)
• [学会発表] Identification of a novel HLA-A*2402-restricted adenovirus serotype 11-specific CD8+ T-cell epitope
  • 著者名/発表者名: Nobuhiko Imahashi, Tetsuya Nishida, Yoshinori Ito, Jun-Ichi Kawada, Yozo Nakazawa, Shingo Toji, Susumu Suzuki, Seitaro Terakura, Tomonori kato, Makoto Murata, Tomoki Naoe
  • 学会等名: 第75回日本血液学会
  • 発表場所: 札幌市教育文化会館 (札幌市)
• [学会発表] Anti-CD20 Chimeric Antigen Receptor Transduced T Cells Can Recognize Very Low Antigen Expression: Determination Of The Lower Threshold Required To Activate The CAR-T Cells
  • 著者名/発表者名: Keisuke Watanabe, Seitaro Terakura, Tatsunori Goto, Ryo Hanajiri, Nobuhiko Imahashi, Kazuyuki Shimada, Tetsuya Nishida, Akihiro Tomita, Makoto Murata, Tomoki Naoe
  • 学会等名: 第55回米国血液学会総会
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] Cord Blood Allograft Rejection Mediated By Coordinated Donor-Specific Cellular and Humoral Immune Processes
  • 著者名/発表者名: Ryo Hanajiri, Makoto Murata, Kyoko Sugimoto, Miho Murase, Haruhiko Ohashi, Tatsunori Goto, Keisuke Watanabe, Nobuhiko Imahashi, Seitaro Terakura, Tetsuya Nishida, Tomoki Naoe
  • 学会等名: 第55回米国血液学会総会
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] Impact of Macrophage Activation on Delayed Engraftment Following Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Mac Ratio, a New Predictive Index
  • 著者名/発表者名: Naomi Kawashima, Satoshi Nishiwaki, Seitaro Terakura, Sonoko Kamoshita, Kyoko Watakabe, Emi Yokohata, Daisuke Koyama, Naoko Shimizu, Shingo Kurahashi, Yukiyasu Ozawa, Masafumi Ito, Koichi Miyamura
  • 学会等名: 第55回米国血液学会総会
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] 同種臍帯血移植を行い良好な生着・生存を得た成人再生不良性貧血の3例
  • 著者名/発表者名: 寺倉精太郎、後藤辰徳、葉名尻良、渡邊慶介、今橋伸彦、西田徹也、村田誠、直江知樹
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター (那覇市)
• [学会発表] 新規CD20キメラ抗原レセプター遺伝子導入T細胞の樹立とCD20低発現標的に対する効果の検討
  • 著者名/発表者名: 渡邊慶介、寺倉精太郎、後藤辰徳、葉名尻良、今橋伸彦、西田徹也、村田誠、直江知樹
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター (那覇市)
• [学会発表] 臍帯血移植片拒絶症例におけるドナーHLA特異的抗体とドナーHLA特異的細胞傷害性T細胞の協働作用
  • 著者名/発表者名: 葉名尻良、村田誠、杉本恭子、村瀬未帆、大橋春彦、後藤辰徳、渡邊慶介、今橋伸彦、寺倉精太郎、西田徹也、直江知樹
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター (那覇市)
• [学会発表] Fludarabine+Cyclophosphamideを用いた減量強度前処置による多発性骨髄腫に対する同種造血細胞移植の検討
  • 著者名/発表者名: 後藤辰徳、齊藤繁紀、寺倉精太郎、西田徹也、冨田章裕、村田誠、直江知樹
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター (那覇市)
• [学会発表] 非血縁者間骨髄移植後難治性CMV感染に対してCMV抗原特異的CTLが著効した2症例
  • 著者名/発表者名: 西田徹也、村田誠、寺倉精太郎、勝見章、直江知樹
  • 学会等名: 第36回日本造血細胞移植学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター (那覇市)
• [学会発表] セントラル・メモリーT細胞由来、ウイルス特異的/CD19特異的キメラ抗原レセプター遺伝子導入T細胞の作成
  • 著者名/発表者名: 寺倉精太郎
  • 学会等名: 第4回造血器腫瘍免疫療法研究会
  • 発表場所: 金沢市文化ホール (金沢市)
• [図書] 血液疾患 最新の治療 2014-2016 巻頭トピックス8 新しい細胞免疫療法の進展 (2014)
  • 著者名/発表者名: 寺倉精太郎、直江知樹、小澤敬也、中尾眞二
  • 出版者: 南江堂
• [産業財産権] ヒト化抗CD20キメラ抗原レセプター (2013)
  • 発明者名: 寺倉精太郎、渡邊慶介
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-234784
  • 出願年月日: 2013-11-13