免疫抑制剤による血管内皮障害の分子機序の解明

• 研究課題/領域番号: 24790985
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 江口 良二 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (00461088)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 血管生物学 / 血管内皮細胞 / 血管内皮障害 / 免疫抑制剤 / 管腔崩壊 / 細胞死 / 3次元培養 / アポトーシス / FK506 / ERK1/2 / Akt / カスパーゼ / calcineurin / caspase

研究成果の概要

免疫抑制剤FK506は造血幹細胞移植時に発症する移植片対宿主病を予防するのに使用される。一方で、造血幹細胞移植では重篤な合併症である血管内皮障害がしばしば発症する。本研究では、血管内皮障害の病原因と考えられるFK506に焦点を当てて、3次元血管モデルを用いた血管内皮障害の分子機序の解明を目的に実験を行った。その結果、1)FK506は免疫抑制作用およびカスパーゼ経路とは独立して血管内皮細胞の生存因子ERK1/2およびAktの活性を減弱させることにより管腔構造の崩壊と細胞死を誘導する、2)組換型トロンボモジュリンはFK506によるAkt不活性化を抑制することで細胞死を抑制することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Recombinant human soluble thrombomodulin attenuates FK506- induced endothelial dysfunction through prevention of Akt inactivation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Eguchi R, Fujimori Y, Okada M, Tamaki H, Wakabayashi I, Ogawa H.
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 323 号: 1 ページ: 112-117
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.02.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] FK506 induces endothelial dysfunction through attenuation of Akt and ERK1/2 independently of calcineurin inhibition and the caspase pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Eguchi R, Kubo S, Ohta T, Kunimasa K, Okada M, Tamaki H, Kaji K, Wakabayashi I, Fujimori Y, Ogawa H
  • 雑誌名: Cellular Signalling 巻: 25 号: 9 ページ: 1731-1738
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2013.05.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum thioredoxin-1 as a diagnostic marker for malignant peritoneal mesothelioma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tabata C, et al.
  • 雑誌名: J Clin Gastroenterol 巻: 47 号: 1 ページ: e7-e11
  • DOI: 10.1097/mcg.0b013e31824e901b
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different mechanisms causing loss of mismatched human leukocyte antigens in relapsing t(6;11)(q27;q23) acute myeloid leukemia after haploidentical transplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tamaki H, Fujioka T, Ikegame K, Yoshihara S, Kaida K, Taniguchi K, Kato R, Tokugawa T, Nakata J, Inoue T, Yano A, Eguchi R, Okada M, Maruya E, Saji H, Ogawa H.
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 巻: 89 号: 6 ページ: 497-500
  • DOI: 10.1111/ejh.12017
  • 査読あり
• [学会発表] 組換え型トロンボモジュリンはFK506が誘導するAktの不活性化により引き起こされる血管内皮障害を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 江口良二、藤盛好啓、岡田昌也、玉置広哉、若林一郎、小川啓恭
  • 学会等名: 第37回日本造血細胞移植学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2015-03-05 – 2015-03-07
  • 招待講演
• [学会発表] Recombinant human soluble thrombomodulin attenuates FK506-induced endothelial dysfunction through prevention of Akt inactivation (2014)
  • 著者名/発表者名: 江口良二、藤盛好啓、小川啓恭、若林一郎
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] FK506はcalcineurin阻害やcaspase経路とは独立してAktとERK1/2活性の減衰により血管内皮障害を誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 江口良二、藤盛好啓、久保秀司、小川啓恭、若林一郎
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] FK506 induces endothelial dysfunction through attenuation of Akt and ERK1/2 independently of calcineurin inhibition and the caspase pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: 江口良二、藤盛好啓、久保秀司、小川啓恭、若林一郎
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル
• [学会発表] SFK inhibition overcomes resistance to anoikis and facilitates cisplatin-induced apoptosis in human mesothelioma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: 江口良二、田端千春、小川啓恭、中野孝司、藤盛好啓
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Recombinant thrombomodulin suppresses FK506-induced endothelial death by preｖenting Akt inactivation. (2013)
  • 著者名/発表者名: 江口良二、藤盛好啓、岡田昌也、若林一郎、小川啓恭
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌市教育文化会館
• [学会発表] FK506 binding protein 12 is involved in FK506-induced endothelial dysfunction. (2012)
  • 著者名/発表者名: 江口良二、藤盛好啓、久保秀司、小川啓恭
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
• [学会発表] Recombinant thrombomodulin suppresses FK506-induced endothelial cell death. (2012)
  • 著者名/発表者名: 江口良二、岡田昌也、藤盛好啓、相馬俊裕、小川啓恭
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
• [学会発表] A complex of FK506 and FK506-binding protein 12 is involved in FK506-induced breakdown of capillary-like tube structures independently of calcineurin inhibition. (2012)
  • 著者名/発表者名: 江口良二、藤盛好啓、久保秀司、小川啓恭
  • 学会等名: 第85回日本生化学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡