| 研究課題/領域番号 |
24791016
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 研究分野 |
膠原病・アレルギー内科学
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| 研究機関 | 産業医科大学 |
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研究代表者 |
岩田 慈 産業医科大学, 医学部, 助教 (60389434)
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| 研究期間 (年度) |
2012
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2012年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | SLE / Btk / IL-21 / STAT1 |
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| 研究概要 |
研究目的のため、健常人末梢血より採取したB細胞を用い、in vitroにて解析を行った。
(1)末梢血B細胞のAICDAの発現は、BCR架橋刺激およびsCD40L/sBAFF刺激、または、IL-21の各単独刺激では、わずかに誘導されるのみであった。(2)しかし、BCR、sCD40L/sBAFF、sIL-21の3者の刺激の共存により、強力に誘導された。(3)BCL-6、XBP-1の発現、IgG抗体産生もBCR、sCD40L/sBAFF、sIL-21の3者の刺激共存により、強力に誘導された。(4)誘導されたAICDA、BCL-6、XBP-1、IgG抗体産生は、Btk特異的阻害剤により、濃度依存性にIL-21単独刺激と同程度まで抑制された。(5)B細胞株BJABではsIL-21刺激後、細胞質、核内ともにSTAT1とSTAT3のリン酸化を認めるが、Btkをknock downすると、細胞質ではSTAT1、STAT3のリン酸化を認めたが、核内ではSTAT1のリン酸化が認められなかった。
ヒトB細胞は、BCRを介する抗原シグナルとCD40などの共刺激シグナルの共存により活性化される。しかし、今回の結果より、BCR/CD40/BAFFのBtkリン酸化を介したシグナルは、IL-21の効率的なシグナル伝達を誘導し、B細胞に最大限の活性化が誘導された。即ち、B細胞の分化、活性化誘導には、BCR/CD40/BAFF-Btkを介するシグナル伝達経路、及び、それによるIL-21-JAKI/3-STAT1経路の増幅回路が介在することが明らかとなった。一方、BtK阻害薬などによりこれらのシグナル伝達経路を阻害し、B細胞活性化が完全に制御できた。以上より、Btkを標的とした低分子量化台物を用いたB細胞活性化の制御を介したSLEやRAへの治療応用が示唆された。
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