低分子化合物によるＨＩＶプロテアーゼ二量体形成阻害機構の解明と創薬への応用

• 研究課題/領域番号: 24791031
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 熊本保健科学大学
• 研究代表者: 青木 学 熊本保健科学大学, 保健科学部, 講師 (70389542)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: HIV / プロテアーゼ阻害剤 / 薬剤耐性 / HIV-1

研究成果の概要

HIVプロテアーゼ（PR）の二量体形成阻止（PDI）活性を有するプロテアーゼ阻害剤Tipranavir（TPV）に対する耐性HIVより同定したL24MとL33IはPDI活性を喪失させることを確認、またそのようなアミノ酸置換はPR の folding に重要とされる部位とオーバーラップする 3 領域に集簇した。一方、ESI-MS によるPR前駆体モデルタンパク質とTPVとの結合解析より、TPVはその単量体と二量体に結合することを確認した。更に PDI活性を喪失させる領域と同じアミノ酸配列を持つトリペプチドの一部はPDI活性 を有しており今後の薬剤開発のデザイン等に資するものと思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Dimerization of HIV-1 protease occurs through two steps relating to the mechanism of protease dimerization inhibition by darunavir. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Takamune N, Nirasawa T, Aoki M, Morishita Y, Das D, Koh Y, Ghosh AK, Misumi S, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 巻: 111 号: 33 ページ: 12234-9
  • DOI: 10.1073/pnas.1400027111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conserved hydrogen-bonding network of P2 bis-tetrahydrofuran containing HIV-1 protease inhibitors (PI) with protease active site amino acid-backbone aid in their activity against PI-resistant HIV. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yedidi RS, Garimella H, Aoki M, Aoki H, Desai DV, Chang SB, Davis DA, Fyvie WS, Kaufman JD, Smith DW, Das D, Wingfield PT, Maeda K, Ghosh AK and Mitsuya H.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 58 号: 7 ページ: 3679-88
  • DOI: 10.1128/aac.00107-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed emergence of HIV-1 variants resistant to 4’-ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine: comparative sequential passage study with lamivudine, tenofovir, emtricitabine and BMS-986001 (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenji Maeda, Darshan V Desai, Manabu Aoki, Hirotomo Nakata, Eiichi N Kodama, Hiroaki Mitsuya
  • 雑誌名: Antiviral Therapy 巻: 19 号: 2 ページ: 179-189
  • DOI: 10.3851/imp2697
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] P2' benzene carboxylic acid moiety is associated with decrease in cellular uptake: evaluation of novel nonpeptidic HIV-1 protease inhibitors containing P2 bis-tetrahydrofuran moiety. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yedidi RS, Maeda K, Fyvie WS, Steffey M, Davis DA, Palmer I, Aoki M, Kaufman JD, Stahl SJ, Garimella H, Das D, Wingfield PT, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 57 号: 10 ページ: 4920-4927
  • DOI: 10.1128/aac.00868-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] GRL-0519, a Novel Oxatricyclic Ligand-Containing Nonpeptidic HIV-1 Protease Inhibitor (PI), Potently Suppresses Replication of a Wide Spectrum of Multi-PI-Resistant HIV-1 Variants In Vitro, Antimicrob (2013)
  • 著者名/発表者名: Amano M, Tojo Y, Gomez PMS, Campbell JR, Das D, Aoki M, Xu CX, Rao KV, Ghosh AK, and Mitsuya H
  • 雑誌名: Agents Chemother 巻: 57 号: 5 ページ: 2036-2046
  • DOI: 10.1128/aac.02189-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of the Protease Dimerization Inhibition Activity of Tipranavir (TPV) and Its Association with the Acquisition of Resistance to TPV by HIV- 1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Manabu Aoki, Matthew L. Danish, Hiromi Aoki- Ogata, Masayuki Amano, Kazuhiko Ide, Debananda Das, Yasuhiro Koh, and Hiroaki Mitsuya
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 86 号: 24 ページ: 13384-13396
  • DOI: 10.1128/jvi.07234-11
  • 査読あり