小児骨髄系造血悪性腫瘍疾患におけるＲＡＳ変異体細胞モザイクの解析

• 研究課題/領域番号: 24791054
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 村松 秀城 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (00572570)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 若年性骨髄単球性白血病 / ＲＡＳ / 体細胞モザイク / RAS / NRAS / ディープシークエンス

研究成果の概要

若年性骨髄単球性白血病（JMML）はまれな小児固有の白血病である。JMMLの原因遺伝子として、PTPN11、NRAS、KRAS、NF1、CBLの体細胞変異が知られているが、同じ遺伝子の生殖細胞系列変異が各種の先天性遺伝疾患の原因ともなる。我々は血液細胞以外の検体（爪・毛髪・口腔粘膜）由来のDNAにおける遺伝子変異の解析を通じて、世界発となる2例のoncogenic NRAS mutationの体細胞モザイク症例2例を同定し、英文誌上（Doisaki S, et al., Blood 2012)で報告した。さらに多数例のJMML症例で解析を行い、合計6例の体細胞モザイクが疑われる症例を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Germline mutation of CBL is associated with moyamoya disease in a child with juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome-like disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hyakuna N, Muramatsu H, Higa T, Chinen Y, Wang X, Kojima S.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 62 号: 3 ページ: 542-544
  • DOI: 10.1002/pbc.25271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Choreito formula for BK virus-associated hemorrhagic cystitis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawashima N, Ito Y, Sekiya Y, Narita A, Okuno Y, Muramatsu H, Irie M, Hama A, Takahashi Y, Kojima S.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 21 号: 2 ページ: 319-325
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.10.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldehyde dehydrogenase-2 polymorphism contributes to the progression of bone marrow failure in children with idiopathic aplastic anaemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawashima N, Narita A, Wang X, Xu Y, Sakaguchi H, Doisaki S, Muramatsu H, Hama A, Nakanishi K, Takahashi Y, Kojima S.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 168 号: 3 ページ: 460-463
  • DOI: 10.1111/bjh.13122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical course of juvenile myelomonocytic leukemia in the blast crisis phase treated by acute myeloid leukemia-oriented chemotherapy and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, Sakata N, Muramatsu H, Sakaguchi H, Wang X, Xu Y, Kojima S, Yamaguchi T, Higa T, Takemura T.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 100 号: 5 ページ: 502-506
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1638-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] First-line treatment for severe aplastic anemia in children: bone marrow transplantation from a matched family donor versus immunosuppressive therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Kobayashi R, Yabe H, Kosaka Y, Yagasaki H, Watanabe K, Kudo K, Morimoto A, Ohga S, Muramatsu H, Takahashi Y, Kato K, Suzuki R, Ohara A, Kojima S.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 99 ページ: 1784-1791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral blood lymphocyte telomere length as a predictor of response to immunosuppressive therapy in childhood aplastic anemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, Nishio N, Hama A, Kawashima N, Wang X, Narita A, Doisaki S, Xu Y, Muramatsu H, Yoshida N, Takahashi Y, Kudo K, Moritake H, Nakamura K, Kobayashi R, Ito E, Yabe H, Ohga S, Ohara A, Kojima S; Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 99 号: 8 ページ: 1312-1316
  • DOI: 10.3324/haematol.2013.091165
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX1 mutation associated with clonal evolution in relapsed pediatric acute myeloid leukemia with t(16;21)(p11;q22). (2014)
  • 著者名/発表者名: Ismael O, Shimada A, Elmahdi S, Elshazley M, Muramatsu H, Hama A, Takahashi Y, Yamada M, Yamashita Y, Horibe K, Kojima S.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 99 号: 2 ページ: 169-174
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1495-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunosuppressive therapy with horse anti-thymocyte globulin and cyclosporine as treatment for fulminant aplastic anemia in children. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagasaki H, Shichino H, Ohara A, Kobayashi R, Yabe H, Ohga S, Hamamoto K, Ohtsuka Y, Shimada H, Inoue M, Muramatsu H, Takahashi Y, Kojima S.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: 93 号: 5 ページ: 747-752
  • DOI: 10.1007/s00277-013-1984-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced intensity conditioning in allogeneic stem cell transplantation for AML with Down syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu H, Sakaguchi H, Taga T, Tabuchi K, Adachi S, Inoue M, Kitoh T, Suminoe A, Yabe H, Azuma E, Shioda Y, Ogawa A, Kinoshita A, Kigasawa H, Osugi Y, Koike K, Kawa K, Kato K, Atsuta Y, Kudo K.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 61 号: 5 ページ: 925-927
  • DOI: 10.1002/pbc.24883
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcome after immunosuppressive therapy with horse or rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia in children. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jeong DC, Chung NG, Cho B, Zou Y, Ruan M, Takahashi Y, Muramatsu H, Ohara A, Kosaka Y, Yang W, Kim HK, Zhu X, Kojima S.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 99 号: 4 ページ: 664-671
  • DOI: 10.3324/haematol.2013.089268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wiskott-Aldrich syndrome presenting with a clinical picture mimicking juvenile myelomonocytic leukaemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Kamachi Y, Kojima S and et al.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer. 巻: 60 号: 5 ページ: 836-841
  • DOI: 10.1002/pbc.24359
  • 査読あり
• [雑誌論文] The landscape of somatic mutations in Down syndrome-related myeloid disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 11 ページ: 1293-1200
  • DOI: 10.1038/ng.2759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 46 号: 8 ページ: 937-941
  • DOI: 10.1038/ng.2698
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Makishima H, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 8 ページ: 942-946
  • DOI: 10.1038/ng.2696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spliceosomal gene mutations are frequent events in the diverse mutational spectrum of chronic myelomonocytic leukemia but largely absent in juvenile myelomonocytic leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kar SA, Jankowska A, Makishima H, Visconte V, Jerez A, Sugimoto Y, Muramatsu H, Traina F, Afable M, Guinta K, Tiu RV, Przychodzen B, Sakaguchi H, Kojima S, Sekeres MA, List AF, McDevitt MA, Maciejewski JP.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 98(1) 号: 1 ページ: 107-113
  • DOI: 10.3324/haematol.2012.064048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive hearing loss following acquired cytomegalovirus infection in an immunocompromised child. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato K
  • 雑誌名: Am J Otolaryngol 巻: 34 号: 1 ページ: 89-92
  • DOI: 10.1016/j.amjoto.2012.09.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of CD4(+)CD25 (+)FOXP3 (+) regulatory T cells is associated with resistance to intravenous immunoglobulin therapy in patients with Kawasaki disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y
  • 雑誌名: Eur J Pediatr. 巻: Epub
  • 査読あり
• [雑誌論文] ACTN1 Mutations Cause Congenital Macrothrombocytopenia (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治、吉田健一
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 92 号: 3 ページ: 431-438
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Congenital dyserythropoietic anemia type 1 with a novel mutation in the CDAN1 gene previously diagnosed as congenital hemolytic anemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujino H
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: Epub
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation of CYP2C19 Phenotype With Voriconazole Plasma Concentration in Children. (2013)
  • 著者名/発表者名: Narita A
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol 巻: Epub
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence, clinical features, and risk factors of idiopathic pneumonia syndrome followins hematopoietic stem cell transplantation in children (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, et al
  • 雑誌名: Pediatric blood & cancer 巻: 58 号: 5 ページ: 780-784
  • DOI: 10.1002/pbc.23298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular lesions in childhood and adult acute megakaryoblastic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Hama A, Muramatsu H, Makishima H, Sugimoto Y, Szpurka H, Jasek M, O'Keefe C, Takahashi Y, Sakaguchi H, Doisaki S, Shimada A, Watanabe N, Kato K, Kojima S, Maciejewski JP.
  • 雑誌名: Br J. Haematol 巻: 156 号: 3 ページ: 316-25
  • DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08948.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic myelomonocytic leukemia and atypical chronic myeloid leukemia: novel pathogenetic lesions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu H
  • 雑誌名: Semin Oncol 巻: 39 号: 1 ページ: 67-73
  • DOI: 10.1053/j.seminoncol.2011.11.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case report: Central nervous sys tem lesions due to Juvenile myelomonocytic leukemia progressed in a boy unde rgoing first line chemotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Fukushima, T. Fukushima, A. Hiraki, R. Suzuki, S. S. A. Mahmoud, A. Yo shimi, T. Nakao, K. Kato, C. Kobayashi, K. Koike, M. Fukasawa, Y. Morishita, S. Doisaki, H. Muramatsu, R. Sumazaki
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 95 号: 5 ページ: 581-584
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1046-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excellent outcome of allogeneic bone marrow transplantation for Fanconi anemia using fludarabine-based reduced-intensity conditioning regimen (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimada A, Takahashi Y, Muramatsu H, Hama A, Ismael O, Narita A, Sakaguchi H, Doisaki S, Nishio N, Tanaka M, Yoshida N, Matsumoto K, Kato K, Watanabe N and Kojima S.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 95(6) 号: 6 ページ: 675-679
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1079-9
  • NAID: 10030793696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of heterozygosity in 7q myeloid disorders: clinical associations and genomic pathogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jerez A
  • 雑誌名: Blood. 巻: 119 号: 25 ページ: 6109-6117
  • DOI: 10.1182/blood-2011-12-397620
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo childhood myelodysplastic/myeloproliferative disease with unique molecular characteristics. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ismael O
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 158 号: 1 ページ: 129-137
  • DOI: 10.1111/j.1365-2141.2012.09140.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Casitas B-cell lymphoma mutation in childhood T -cell acute lymphoblastic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Aoki Y, Muramatsu H, Makishima H, Maciejewski JP, Imaizumi M, Rikiishi T, Sasahara Y, Kure S, Niihori T, Tsuchiya S, Kojima S, Matsubara Y
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 36(8) 号: 8 ページ: 1009-15
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2012.04.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation in the THPO gene is not associated with aplastic anaemia in Japanese children. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang X
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 158 号: 4 ページ: 553-555
  • DOI: 10.1111/j.1365-2141.2012.09185.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutational analysis of RNA splicing machinery components in 206 children with myeloid malignancies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 36 号: 12 ページ: e215-e217
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2012.06.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic mosaicism for oncogenic NRAS mutations in juvenile myelomonocytic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Doisaki S, Muramatsu H, Shimada A, Takahashi Y, Mori-Ezaki M, Sato M, Kawaguchi H, Kinoshita A, Sotomatsu M, Hayashi Y, Furukawa-Hibi Y, Yamada K, Hoshino H, Kiyoi H, Yoshida N, Sakaguchi H, Narita A, Wang X, Ismael O, Xu Y, Nishio N, Tanaka M, Hama A, Koike K, Kojima S
  • 雑誌名: Blood 巻: 120 号: 7 ページ: 1485-1488
  • DOI: 10.1182/blood-2012-02-406090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine as first-line therapy for children with acquired aplastic anemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Muramatsu H, Sakata N, Hyakuna N, Hamamoto K, Kobayashi R, Ito E, Yagasaki H, Ohara A, Kikuchi A, Morimoto A, Yabe H, Kudo K, Watanabe K, Ohga S, Kojima S
  • 雑誌名: Blood 巻: 121(5) 号: 5 ページ: 862-3
  • DOI: 10.1182/blood-2012-11-465633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations profile of polycythemia vera and essential thrombocythemia among Japanese children (2011)
  • 著者名/発表者名: Ismael O, et al
  • 雑誌名: Pediatric blood & cancer 巻: (In press) 号: 3 ページ: 530-535
  • DOI: 10.1002/pbc.23409
  • 査読あり
• [学会発表] 次世代シークエンスを用いた小児血液疾患の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村松秀城
  • 学会等名: 第１２８回信州小児臨床談話会
  • 発表場所: 長野県松本市（ ホテル モンターニュ）
  • 年月日: 2015-02-14
  • 招待講演
• [学会発表] Diagnostic Efficacy of Whole-Exome Sequencing in 250 patients with Congenital Bone Marrow Failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu H, Okuno Y, Yoshida K, Doisaki S, Hama A, Wang X, Narita A, Kawashima N, Xu Y, Sakaguchi H, Takahashi Y, Sanada M, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kojima S
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-12-08
• [学会発表] Screening of candidate RAS pathway-related genes in juvenile myelomonocytic leukemia using CRISPR/Cas system (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuno Y, Kawashima N, Muramatsu H, Hama A, Takahashi Y, Kojima S
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山県岡山市（ 岡山コンベンションセンター）
  • 年月日: 2014-11-28
• [学会発表] Mutational analysis of RRAS in Japanese juvenile myelomonocytic leukemia patinet (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Nishikawa E, Muramatsu H, Okuno Y, Sekiya Y, Kawashima N, Xu Y, Narita A, Doisaki S, Hama A, Takahashi Y, Kojima S
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山県岡山市（ 岡山コンベンションセンター）
  • 年月日: 2014-11-28
• [学会発表] 骨髄移植後に急性散在性脳脊髄炎をきたした若年性骨髄単球性白血病の一例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西川英里、高橋義行、関屋由子、川島希、奥野友介、成田敦、土居崎小夜子、入江正寛、亀井美智、村松秀城、濱麻人、小島勢二
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山県岡山市（ 岡山コンベンションセンター）
  • 年月日: 2014-11-28
• [学会発表] Allogeneic SCT from HLA-mismatched related/unrelated donors in children with AA (2014)
  • 著者名/発表者名: 村松秀城、矢部普正、小林良二、菊池陽、工藤寿子、河敬世、加藤剛二、鈴木律朗、高橋義行、稲垣二郎、井上雅美、小島勢二
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪府大阪市（ 大阪国際会議場）
  • 年月日: 2014-11-02
• [学会発表] Quantification of GM-CSF hypersensitivity and suppression by an MEK1/2 inhibitor of JMML cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 川島希、関屋由子、成田敦、王希楠、土居崎小夜子、奥野友介、村松秀城、入江正寛、濱麻人、高橋義行、小島勢二
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪府大阪市（ 大阪国際会議場）
  • 年月日: 2014-11-01
• [学会発表] Somatic Mosaicism of RAS Pathway Gene Mutations in Juvenile Myelomonocytic Leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Xinan Wang, Hideki Muramatsu, Hirotoshi Sakaguchi, Yinyan Xu, Atsushi Narita, Sayoko Doisaki, Nozomu Kawashima, Olfat Ismael, Koji Nakanishi, Asahito Hama, Yoshiyuki Takahashi, Seiji Kojima
  • 学会等名: 第55回日本小児血液学会
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク、福岡市
• [学会発表] Whole Exome Analysis Reveals Spectrum of Gene Mutations in Juvenile Myelomonocytic Leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideki Muramatsu
  • 学会等名: 54th American Society of Hematology Annual meeting
  • 発表場所: Atlanta, USA