患者ｉＰＳ細胞とモデルラットによる女性に限定されるてんかんと精神遅滞の病態研究

• 研究課題/領域番号: 24791095
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学 (2013-2014); 福岡大学 (2012)
• 研究代表者: 日暮 憲道 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (40568820)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: てんかん / 女性 / 遺伝子 / 疾患モデル動物 / 免疫 / 血液脳関門 / 接着分子 / 小児 / iPS細胞 / 脳血液関門

研究成果の概要

女性に発症するPCDH19関連てんかんの病態や有効な治療を同定するため、①患者由来iPS細胞の樹立と解析、②疾患モデルラットの作成、③新規患者の同定と臨床的解析、を行った。①ではiPS細胞から神経細胞を作成し、細胞形態やPCDH19発現に関して検討したが、現時点で有意な異常は見いだせていない。②ではTALENと呼ばれるゲノム修飾技術を用い、研究期間中に無事作出することに成功した。③では20例以上の新規患者を同定し（本邦患者数は計40例）、臨床的な特徴の理解を深めるとともに、発作に対するステロイドの有効性と免疫の関与を明らかにした。今後、モデルラットを用いた分子病態解明を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Immediate suppression of seizure clusters by corticosteroids in PCDH19 female epilepsy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, Takahashi Y, Kashimada A, Sugawara Y, Sakuma H, Tomonoh Y, Inoue T, Hoshina M, Satomi R, Ohfu M, Itomi K, Takano K, Kirino T, Hirose S.
  • 雑誌名: Seizure 巻: 27 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2015.02.006
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical utility of neuronal cells directly converted from fibroblasts of patients for neuropsychiatric disorders: studies of lysosomal storage diseases and channelopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kano S, Yuan M, Cardarelli RA, Maegawa G, Higurashi N, et al.
  • 雑誌名: Currrent Molecular Medicine 巻: 15 号: 2 ページ: 138-145
  • DOI: 10.2174/1566524015666150303110300
  • 査読あり
• [雑誌論文] 女性に発症するPCDH19関連てんかんの本邦例における臨床的特徴 (2013)
  • 著者名/発表者名: 日暮憲道、他
  • 雑誌名: てんかん治療研究財団研究年報 巻: 24 ページ: 79-86
• [雑誌論文] The effect of SCN1A mutations on patient-derived GABAergic neurons: what are the implications for future Dravet syndrome therapeutics? (2013)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, Okano H, Hirose S.
  • 雑誌名: Future Neurol 巻: 8 号: 5 ページ: 487-489
  • DOI: 10.2217/fnl.13.34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current Trends in Dravet syndrome Research. (2013)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, Uchida T, Hirose S, Okano H.
  • 雑誌名: J Neurol Neurophysiol. 巻: 4 号: 03 ページ: 152-152
  • DOI: 10.4172/2155-9562.1000152
  • 査読あり
• [雑誌論文] PCDH19-related female-limited epilepsy: further details regarding early clinical features and therapeutic efficacy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, Nakamura M, Sugai M, Ohfu M, Sakauchi M, Sugawara Y, Nakamura K, Kato M, Usui D, Mogami Y, Fujiwara Y, Ito T, Ikeda H, Imai K, Takahashi Y, Nukui M, Inoue T, Okazaki S, Kirino T, Tomonoh Y, Inoue T, Takano K, Shimakawa S, Hirose S.
  • 雑誌名: Epilepsy Res 巻: 106 号: 1-2 ページ: 191-199
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2013.04.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] A human Dravet syndrome model from patient induced pluripotent stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, Uchida T, Lossin C, Misumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Imaizumi Y, Zhang B, Nabeshima K, Mori MX, Katsurabayashi S, Shirasaka Y, Okano H, Hirose S.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 6 号: 1 ページ: 19-19
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-19
  • 査読あり
• [学会発表] Inflammatory aspects of PCDH19-related epilepsy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, et al.
  • 学会等名: 第48回日本てんかん学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-02
• [学会発表] A Powerful Treatment Option for PCDH19-related Epilepsy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, Hirose S
  • 学会等名: PCDH19 Pediatric Epilepsy Professional and Family Symposium
  • 発表場所: サンフランシスコ（米国）
  • 年月日: 2014-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] Dravet syndrome research using patient-derived induced pluripotent stem cells—Present findings and future directions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, Hirose S
  • 学会等名: Korea Epilepsy Congress (KEC 2014)
  • 発表場所: ソウル（韓国）
  • 年月日: 2014-06-14
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム：iPS細胞を用いた小児神経疾患の病態解明への期待とその問題点 ②てんかんの病態研究とその問題点 (2014)
  • 著者名/発表者名: 日暮憲道
  • 学会等名: 第56回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2014-05-29
  • 招待講演
• [学会発表] High prevalence of autoantibodies to N-methyl-D-aspartate receptor and the efficacy of glucocorticoids in PCDH19-related female-limited epilepsy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, et al.
  • 学会等名: 13th International Child Neurology Congress
  • 発表場所: イグアス市（ブラジル）
  • 年月日: 2014-05-05
• [学会発表] Potentials of induced pluripotent stem cell-derived neurons in future drug discovery for Dravet syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, et al.
  • 学会等名: The 7th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Modeling Dravet syndrome using induced pluripotent stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N., et al.
  • 学会等名: Pediatric Academic Societies Annual Meeting 2013
  • 発表場所: 米国 ワシントンDC
• [学会発表] A new research platform for Dravet syndrome using patient-derived induced pluripotent stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N., et al.
  • 学会等名: XII Workshop on Neurobiology of Epilepsy (WONOEP 2013)
  • 発表場所: カナダ ケベック州ローレンシャン
• [学会発表] PCDH19関連てんかんにおける発症初期の臨床的特徴と治療効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 日暮憲道、他
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会学術総会
  • 発表場所: 大分市
• [学会発表] 患者由来iPS細胞によるDravet症候群モデルの確立と分化GABA性神経細胞における機能低下 (2013)
  • 著者名/発表者名: 日暮憲道、他
  • 学会等名: 第47回日本てんかん学会
  • 発表場所: 北九州市
• [学会発表] Dravet Syndrome or EFMR, What Is The Difference? – Can You Tell The Difference? (2012)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N., et al.
  • 学会等名: International Child Neurology Congress & 11th Asian & Oceanian Congress of Child Neurology
  • 発表場所: オーストラリア ブリスベン
  • 招待講演
• [学会発表] Challenges in The Establishment of A Dravet Syndrome Model Using Patient-Derived iPS Cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N., et al.
  • 学会等名: Korean Epilepsy Congress 2012
  • 発表場所: 大韓民国 仁川
  • 招待講演
• [学会発表] Research on clinical aspects of PCDH19-related epilepsy and induced pluripotent stem cells from a patient with Dravet syndrome: Present findings and future directions.
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, et al.
  • 学会等名: 7th IGAKUKEN International Symposium on “Fever, Inflammation, and Epilepsy”
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Early clinical features and treatment efficacy of antiepileptic drugs in Japanese patients with PCDH19-related epilepsy.
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, et al.
  • 学会等名: 2nd Edition of World Conference on PCDH19
  • 発表場所: ローマ（イタリア）
  • 招待講演
• [学会発表] Dravet症候群とPCDH19関連てんかん―診断・鑑別のポイントと発症病態．
  • 著者名/発表者名: 日暮憲道
  • 学会等名: 第47回日本てんかん学会
  • 発表場所: 北九州
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling Dravet syndrome with patient-derived induced pluripotent stem cells and functional vulnerabilities in differentiated GABAergic neurons.
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, et al.
  • 学会等名: 第47回日本てんかん学会
  • 発表場所: 北九州
• [学会発表] PCDH19関連てんかんにおける発症初期の臨床的特徴と治療効果の検討
  • 著者名/発表者名: 日暮憲道、他
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 大分
• [学会発表] A new research platform for Dravet syndrome using patient-derived induced pluripotent stem cells
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, et al.
  • 学会等名: XII. Workshop on Neurobiology of the Epilepsy (WONOEP 2013)
  • 発表場所: ケベック（カナダ）
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling Dravet Syndrome Using Induced Pluripotent Stem Cells.
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, et al.
  • 学会等名: Pediatric Academic Societies Annual Meeting (PAS 2013)
  • 発表場所: ワシントンDC（米国）
  • 招待講演
• [図書] 遺伝子医学MOOK 27号 iPS細胞を用いた難病研究－臨床病態解明と創薬に向けた研究の最新知見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 4.日暮憲道, 廣瀬伸一
  • 総ページ数: 228
  • 出版者: メディカル ドゥ
• [図書] 症例から学ぶ 戦略的てんかん診断・治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 日暮憲道，井原由紀子，廣瀬伸一
  • 総ページ数: 242
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 日本臨牀別冊 神経症候群VI (2014)
  • 著者名/発表者名: 日暮憲道, 廣瀬伸一
  • 総ページ数: 1000
  • 出版者: 日本臨牀社
• [図書] 稀少難治てんかん診療マニュアル―疾患の特徴と診断のポイント (2013)
  • 著者名/発表者名: 日暮憲道、他
  • 総ページ数: 170
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 子どものけいれん・てんかん 見つけ方・見分け方から治療戦略へ (2013)
  • 著者名/発表者名: 日暮憲道、他
  • 総ページ数: 268
  • 出版者: 中山書店