マイクロＲＮＡによるｍＴＯＲＣ２の制御機構の解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 24791501
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 田中 一寛 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70467661)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: グリオーマ / mTORC2 / microRNA / がん代謝 / グルタミン / mTOR / miRNA / グルタミン代謝

研究概要

グリオーマ細胞ではmTORシグナルが活性しており、特定のマイクロRNAによるmTORC2の主要構成タンパクであるRictorの発現制御を検討した。しかし、ヒト由来グリオーマ細胞株U87、U251細胞へのmiR-137および 218遺伝子導入によってRictorの発現レベルの低下はなかった。
一方、mTORシグナルがグリオーマ細胞の代謝リモデリングに及ぼす影響は未だ不明な点が多い。mTOR阻害剤の投与が細胞内代謝に及ぼす影響について質量分析計によるメタボローム解析およびreal-time PCRでの代謝酵素のmRNA量の解析を行い、グルコース代謝の抑制と共にグルタミン代謝の亢進が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] mTOR Complex 2 Controls Glycolytic Metabolism in Glioblastoma through FoxO Acetylation and Upregulation of c-Myc. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masui K, Tanaka K, Akhavan D, Babic I, Gini B, Matsutani T, Iwanami A, Liu F, Villa GR, Gu Y, Campos C, Zhu S, Yang H, Yong WH, Cloughesy TF, Mellinghoff IK, Cavenee WK, Shaw RJ, Mischel PS.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 18(5) 号: 5 ページ: 726-39
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2013.09.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR Mutation-Induced Alternative Splicing of Max Contributes to Growth of Glycolytic Tumors in Brain Cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Babic I, Anderson ES, Tanaka K, Guo D, Masui K, Li B, Zhu S, Gu Y, Villa GR, Akhavan D, Nathanson D, Gini B, Mareninov S, Li R, Camacho CE, Kurdistani SK, Eskin A, Nelson SF, Yong WH, Cavenee WK, Cloughesy TF, Christofk HR, Black DL, Mischel PS.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 17(6) 号: 6 ページ: 1000-8
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2013.04.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo S, Sasayama T, Shinohara M, Irino Y, Nishiumi S, Nishihara M, Tanaka H, Tanaka K, Mizukawa K, Itoh T, Taniguchi M, Hosoda K, Yoshida M, Kohmura E
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: 113(1) 号: 1 ページ: 65-74
  • DOI: 10.1007/s11060-013-1090-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Sasayama T, Tanaka K, Nakamizo S, Nishihara M, Mizukawa K, Kohta M, Koyama J, Miyake S, Taniguchi M, Hosoda K, Kohmura E
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: 111(3) 号: 3 ページ: 273-83
  • DOI: 10.1007/s11060-012-1027-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mTOR Kinase Inhibitors, CC214-1 and CC214-2, Preferentially Block the Growth of EGFRvIII-Activated Glioblastomas. (2013)
  • 著者名/発表者名: Gini B, Zanca C, Guo D, Matsutani T, Masui K, Ikegami S, Yang H, Nathanson D, Villa GR, Shackelford D, Zhu S, Tanaka K, Babic I, Akhavan D, Lin K, Assuncao A, Gu Y, Bonetti B, Mortensen DS, Xu S, Raymon HK, Cavenee WK, Furnari FB, James CD, Kroemer G, Heath JR, Hege K, Chopra R, Cloughesy TF, Mischel PS.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 19(20) 号: 20 ページ: 5722-32
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-13-0527
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Mizukawa K, Sasayama T, Sasaki H, Hayashi S, Nakamizo S, Tanaka H, Tanaka K, Hara S, Hirai C, Itoh T, Kohmura E
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 33(3) 号: 3 ページ: 299-305
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2012.01349.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] De-repression of PDGFRβ transcription promotes acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in glioblastoma patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akhavan D, Pourzia AL, Nourian AA, Williams KJ, Nathanson D, Babic I, Villa GR, Tanaka K et al.
  • 雑誌名: Cancer Discov. 巻: [Epub ahead of print]
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTOR Inhibitors Synergize on Regression, Reversal of Gene Expression, and Autophagy in Hepatocellular Carcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Thomas HE, Mercer CA, Carnevalli LS, Park J, Andersen JB, Conner EA, Tanaka K et al.
  • 雑誌名: Sci Transl Med. 巻: 4(139) 号: 139
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.3003923
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resistance to EGF receptor inhibitors in glioblastoma mediated by phosphorylation of the PTEN tumor suppressor at tyrosine 240. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fenton TR, Nathanson D, Ponte de Albuquerque C, Kuga D, Iwanami A, Dang J, Yang H, Tanaka K et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 109(35) 号: 35 ページ: 14164-9
  • DOI: 10.1073/pnas.1211962109
  • 査読あり
• [学会発表] 天幕上low grade glioma 患者の予後規定因子について (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛, 篠山隆司, 西原賢在, 水川克, 甲村英二
  • 学会等名: 第72回日本脳神経外科学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Surgical management of cerebral low-grade gliomas (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sasayama T, Takata K, Mizukawa K, Kohmura E
  • 学会等名: The 10th Annual Meeting of Asian Society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: Mumbai, India
• [学会発表] 天幕上low grade glioma患者の予後規定因子について (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、西原賢在、水川克、 甲村英二
  • 学会等名: 第72回日本脳神経外科学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Prognostic factors for survival in patients with cerebral low-grade glioma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sasayama T, Takata K, Mizukawa K, Kohmura E
  • 学会等名: The 4th Quadrennial Meeting of the World Federation of Neuro-Oncology in conjunction with the 18th Annual Meeting of the Society for Neuro-Onocology
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] mTORシグナルによる悪性グリオーマ細胞内グルタミン代謝機構の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、入野康宏、甲村英二
  • 学会等名: 第31回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: 宮崎
• [学会発表] Surgical management of cerebral low-grade gliomas. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sasayama T, Takata K, Mizukawa K, Kohmura E
  • 学会等名: 第10回アジア脳腫瘍学会
  • 発表場所: インド
• [学会発表] EGFレセプターの恒常的活性化によるmTORC2-NF-・B 経路の制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛, Paul S. Mischel, 甲村英二
  • 学会等名: 第30回日本脳腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] Oncogenic EGFR signaling activates an mTORC2-NF-kB pathway that promotes chemotherapy resistance. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Mischel PS, Kohmura E
  • 学会等名: 第9回アジア脳腫瘍学会
  • 発表場所: 台湾
• [学会発表] Oncogenic EGFR signaling activates an mTORC2-NF-kB pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Mischel PS, Kohmura E
  • 学会等名: 第30回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: 広島
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/neuro/TOP2.html