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骨系統疾患由来の変異型受容体の解析に基づくBMPシグナル伝達機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 24791559
研究種目

若手研究(B)

配分区分基金
研究分野 整形外科学
研究機関埼玉医科大学

研究代表者

大手 聡  埼玉医科大学, 医学部, 助教 (00547979)

研究期間 (年度) 2012
研究課題ステータス 中途終了 (2012年度)
配分額 *注記
3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード骨形成 / 異所性骨化 / 難治性疾患 / 受容体 / 細胞内シグナル
研究概要

骨形成因子(Bone morphogenetic protein ; BMP)は生理的骨形成において重要な役割を果たすサイトカインであり、そのシグナル伝達異常は様々な疾患の原因となる。本研究では筋組織内に異所性骨が誘導される遺伝性難病である進行性骨化性線維異形成症(Fibrodysplasia Ossificans Progressiva ; FOP)から見いだされた変異I型B柳受容体(ALK2)の活性化機序の解析を通してBMPの骨形成作用に重要なシグナル伝達機構の解明を進めた。ALK2を含む1型BMP受容体はII型BMP受容体によって活性化を受ける。そこで、FOPから見いだされたALK2変異体をII型BMP受容体とともに細胞内に発現させると変異ALK2は野生型と比べて高度にリン酸化を受けることが確認され、下流の転写因子Smadのリン酸化や骨芽細胞分化マーカーの発現を誘導した。次に乱K2のリン酸化部位の特定を進めた結果、203番目のスレオニン(Thr203)がII型BMP受容体によってリン酸化を受ける可能性を見いだした。そこで、Thr203を変異させた乱K2の活性を確認したところ、II型BMP受容体によるBMPシグナルの亢進作用が消失した。
さらに、FOPから見いだされたALK2変異体もThr203を変異させることでその活性が消失することを見いだした。以上の結果、ALK2の活性化にはThr203のリン酸化が重要な役割を果たすことが示唆された。ALK2のThr203に相当するスレオニン残基は全てのI型BMP受容体に保存されていることから、ファミリーに共通のシグナル活性化機構が存在するものと予想される。従って、これらスレオニンのリン酸化はFOPを始めとするBMP関連疾患の予防治療ターゲットとなる可能性が考えられる。

報告書

(1件)
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (12件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Identification of a novel bone morphogenetic protein (BMP)-inducible transcript, BMP-inducible transcript-1, by utilizing the conserved BMP-responsive elements in the Id genes.2013

    • 著者名/発表者名
      Shin M, Ohte S, Fukuda T, Sasanuma H, Yoneyama K, Kokabu S, Miyamoto A. Tsukamoto S, Hohjoh H, Jimi E, Katagiri T.
    • 雑誌名

      J Bone Miner Metab.

      巻: 31 号: 1 ページ: 34-43

    • DOI

      10.1007/s00774-012-0381-1

    • NAID

      10031168835

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Thr2O3 in ALK2 is a critical residue for activation by BMP type II receptors.2012

    • 著者名/発表者名
      Ohte S
    • 学会等名
      第10回RCGM国際フロンティアシンポジウム
    • 発表場所
      埼玉医科大学(埼玉)
    • 年月日
      2012-11-03
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Critical role of ALK2 phosphorylation at Thr203 in activation by BMP type II receptors.2012

    • 著者名/発表者名
      Ohte S
    • 学会等名
      2012 ASBMR Annual meeting
    • 発表場所
      Minneapolis Convention Center (米国ミネソタ州)
    • 年月日
      2012-10-14
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Identification of novel BMP-inducible transcript BIT-1 by utilizing the conserved BMP-responsive elements in the Id genes2012

    • 著者名/発表者名
      Shin M
    • 学会等名
      2012 ASBMR Annual meeting
    • 発表場所
      Minneapolis Convention Center (米国ミネソタ州)
    • 年月日
      2012-10-14
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Linker regions of Smad1/5/8 regulate bone-inducing activity of BMPs2012

    • 著者名/発表者名
      Tsukamoto S
    • 学会等名
      2012 ASBMR Annual meeting
    • 発表場所
      Minneapolis Convention Center (米国ミネソタ州)
    • 年月日
      2012-10-13
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Activation mechanisms of mutant ALK2 found in fibrodysplasia ossificans progressiva by type II BMP receptor2012

    • 著者名/発表者名
      Ohte S
    • 学会等名
      1^<st> asia-pacific bone and mineral research meeting
    • 発表場所
      Pan Pacific Hotel (パース,オーストラリア)
    • 年月日
      2012-09-04
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] リガンド特異的シグナル伝達をする構成的活性型Smadの解析2012

    • 著者名/発表者名
      塚本翔
    • 学会等名
      第19回BMP研究会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(東京)
    • 年月日
      2012-07-22
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 進行性骨化性線維異形成症における変異型BMP受容体ALK2の活性化機構2012

    • 著者名/発表者名
      大手聡
    • 学会等名
      第19回BMP研究会
    • 発表場所
      慶應義塾大学(東京)
    • 年月日
      2012-07-22
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] BMP受容体ALK2のTet-ON誘導システムによる発現細胞の樹立2012

    • 著者名/発表者名
      米山克美
    • 学会等名
      第30回日本骨代謝学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      2012-07-21
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] I型BMP受容体ALK2の活性化にはII型受容体によるGSドメイン内Thr203のリン酸化が必須である2012

    • 著者名/発表者名
      大手聡
    • 学会等名
      第30回日本骨代謝学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      2012-07-21
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Id遺伝子のBMP応答領域の解析に基づく新規BMP応答性転写産物の同定2012

    • 著者名/発表者名
      片桐岳信
    • 学会等名
      第30回日本骨代謝学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      2012-07-21
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] BMPおよびTGFb特異的シグナルを伝達する構成的活性型Smadの解析2012

    • 著者名/発表者名
      塚本翔
    • 学会等名
      第30回日本骨代謝学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      2012-07-20
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Molecular Mechanisms of Activation of Mutant ALK2 in FOP.2012

    • 著者名/発表者名
      Ohte S
    • 学会等名
      International conference on bone morphogenetic protein
    • 発表場所
      Granlibakken Conference Center (米国カリフォルニア州)
    • 年月日
      2012-06-20
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.saitama-med.ac.jp/medlinks/saitama_univ_fop/index.html

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

URL: 

公開日: 2013-05-31   更新日: 2019-07-29  

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