小胞体ストレス応答経路を介した破骨細胞分化制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24791566
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 東門田 誠一 慶應義塾大学, 医学部, 特任助教 (40415237)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 骨代謝 / 骨軟骨代謝

研究成果の概要

本研究の目的は、IRE1α-XBP1経路を中心とした小胞体ストレス応答機構の破骨細胞分化における機能解明である。 骨髄細胞にてIRE1αを不活化したIre1αMx1creマウスでは、野生型と比べて、海綿骨表面の破骨細胞数の減少とともに、骨量の増加が観察された。この知見をもとに生化学的な解析を行ったところ、XBP1がNfatc1のプロモーターに結合し、Nfatc1の転写因子として機能することを見出した。以上の結果からIRE1α-XBP1経路は、破骨細胞分化の過程で活性化され、その結果産生された活性型XBP1は核へ移行しNfatc1遺伝子の転写を正に制御し、破骨細胞の分化を促進することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] ADAM17 regulates IL-1 signaling by selectively releasing IL-1 receptor type 2 from the cell surface. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchikawa S, Yoda M, Tohmonda T, Kanaji A, Matsumoto M, Toyama Y, Horiuchi K
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 71 号: 2 ページ: 238-245
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2014.10.032
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The IRE1alpha-XBP1 pathway positively regulates parathyroid hormone (PTH)/PTH-related peptide receptor expression and is involved in pth-induced osteoclastogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tohmonda, T., et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 号: 3 ページ: 1691-1695
  • DOI: 10.1074/jbc.c112.424606
  • 査読あり
• [学会発表] 破骨細胞分化におけるIRE1α-XBP1経路の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 東門田誠一、依田昌樹、松本守雄、戸山芳昭、堀内圭輔
  • 学会等名: 第３２回 日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-24 – 2014-07-26
• [学会発表] The IRE1alpha-XBP1 pathway induces osteoclast differentiation via promoting transcription of Nfatc1 (2013)
  • 著者名/発表者名: 東門田誠一
  • 学会等名: The 5th EMBO meeting 2013
  • 発表場所: アムステルダム（オランダ）
• [学会発表] 骨芽細胞における不良蛋白質応答は副甲状腺受容体の発現を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 東門田誠一
  • 学会等名: 第86回日本整形外科学会学術集会
  • 発表場所: 広島グリーンアリーナ、広島リーガロイヤルホテル、NTTクレドホール、メルパルク広島（広島県）
• [学会発表] 小胞体ストレス応答機構IRE1α-XBP1経路は新規の破骨細胞分化制御機構である (2013)
  • 著者名/発表者名: 東門田誠一
  • 学会等名: 第1４回運動器科学研究会
  • 発表場所: 汐留コンファレンスセンター（東京都）
• [学会発表] IRE1α-XBP1経路は、骨芽細胞におけるPTH/PTHrPレセプターの発現を直接制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 東門田誠一、戸山芳昭、堀内圭輔
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京・京王プラザホテル
• [学会発表] 骨芽細胞分化における小胞体ストレス応答機構IRE1α-XBP1経路の機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔、東門田誠一、戸山芳昭
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京・京王プラザホテル
  • 招待講演
• [学会発表] The IRE1α-XBP1 pathway positively regulates parathyroid hormone (PTH)/PTH-related peptide receptor expression and is involved in pth-induced osteoclastogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahide Tohmonda, Yoshiaki Toyama,Keisuke Horiuchi
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡・福岡国際会議場