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レミフェンタニル耐性克服法の開発:二量体化オピオイド受容体脱感作の分子メカニズム

研究課題

研究課題/領域番号 24791599
研究種目

若手研究(B)

配分区分基金
研究分野 麻酔・蘇生学
研究機関長崎大学

研究代表者

高田 正史  長崎大学, 大学病院, 助教 (00404244)

研究期間 (年度) 2012
研究課題ステータス 中途終了 (2012年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワードレミフェンタニル / 急性耐性 / リサイクル機構 / 二量体 / 共焦点レーザ顕微鏡 / FRET / ケタミン / オピオイド
研究概要

レミフェンタニルの単量体および二量体化オピオイド受容体の活性化・脱感作に与える影響をIn Vitroにて明らかにすべく、μ-δオピオイド受容体などの二量体化受容体の活性化シグナルのみを測定し、二量体化受容体の脱感作ならびに受容体細胞内移行を可視化した。
(1)二量体化オピオイド受容体のみのアッセイ
(1)クローン化μ受容体のC末端、ならびにδ受容体のC末端に蛍光波長の異なる蛍光蛋白(yellow fluorescent protein, YFP; cyan fluorescent protein, CFP)をそれぞれ連結させた受容体を作製
(2)μ受容体、δ受容体活性を細胞内CaイメージングによりアッセイできるG蛋白キメラGqi5を連結
(3)これらの融合クローンをBaby Hamster Kidney細胞に発現
(1)(1)で作成したクローンを用いて受容体の細胞内局在を検討(免疫蛍光組織化学ならびに共焦点レーザによる受容体細胞内局在、
ウェスタンブロットによる受容体二量体化の確認)した。
(2)(2)で作成したクローンを用いて受容体刺激による細胞内カルシウム濃度上昇の可視化(カルシウムイメージング)を行い、さらにパッチクランプにて受容体活性を測定した。
(2)レミフェンタニルの二量体化オピオイド受容体への影響の解析
(1)で得られた、二量体受容体のみをアッセイできるシステムを用いて、レミフェンタニルの二量体化オピオイド受容体に対する反応性を比較解析するため、特に二量体化受容体に対する耐性形成様式の違いやメカニズムについて調査した。レミフェンタニル刺激前、細胞内移行後、リサイクリング後のμORとδORはいずれもFRETアッセイでヘテロ二量体を形成していた。高濃度レミフェンタニル刺激ではμOR、μ-δORのいずれもリサイクリングが阻害された。同じレミフェンタニル濃度では、μ-δORはμORよりリサイクリングされやすかった。以上より、μORおよびμ-δORのリサイクリンク障害が高濃度レミフェンタニルによる急性耐性の一因であり、μ-δORはμORより急性耐性を起こしにくい可能性が示唆された。

報告書

(1件)
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2012

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] GABA_B receptors do not internalize after baclofen treatment possibly due to lack of theβ-arrestin association ; a real-time visualization study2012

    • 著者名/発表者名
      Sudo, Y., Hojo, M., Ando, Y., Takada, M., Murata, H., Kurata, S., Kanaide, M., Nishida, N., Uezono, Y.
    • 雑誌名

      Synapse, Epub ahead of print

      巻: 66 (9) 号: 9 ページ: 759-769

    • DOI

      10.1002/syn.21565

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 【オキシコドン製剤を使いこなす】フェンタニル製剤からオキシコドン注射剤へ切り替えたがん疼痛の2症例2012

    • 著者名/発表者名
      高田正史, 北條美能留, ら
    • 雑誌名

      がん患者と対症療法

      巻: 23 ページ: 65-69

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 持続痛、突出痛の評価とタイトレーション~オピオイドによる低活動型せん妄が出現した症例~2012

    • 著者名/発表者名
      龍恵美、高田正史, ら
    • 学会等名
      第17回日本緩和医療学会学術大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2012-06-23
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 両側性の症候性舌咽神経痛を表現型とした悪性リンパ腫の一例2012

    • 著者名/発表者名
      高田正史, 北條美能留, 上園保仁, ら
    • 学会等名
      第17回日本緩和医療学会学術大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2012-06-02
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

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公開日: 2013-05-31   更新日: 2019-07-29  

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