アルツハイマー病アミロイドβオリゴマーの代謝機構及び神経細胞障害性に関する研究

• 研究課題/領域番号: 24800015
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 橋本 唯史 東京大学, 大学院医学系研究科, 特任講師 (30334337)
• 研究期間 (年度): 2012-08-31 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 脳神経疾患 / 神経科学 / アルツハイマー病 / アミロイドβタンパク質 / アポリポプロテインE / アミロイドβ蛋白質

研究概要

アルツハイマー病アミロイドβオリゴマー（Aβ）の脳内代謝を解明するため、1,000 kDaカットオフ微小透析膜プローブを用いたin vivo 微小透析膜実験法を樹立した。APP tgマウス脳海馬において検討したところ、アミロイド斑蓄積前に比べ、アミロイド蓄積後にAβの代謝速度が遅くなることが分かった。また老人斑結合タンパク質CLAC tgとAPP tgの二重tgマウスでは脳間質液中のAβ濃度が低下することが分かった。この結果から老人斑がAβの代謝に重要な役割を果たすことを明らかにした。さらにsplit-luciferaseを用いAβとapoEの結合を簡便に高感度に測定可能な実験系を樹立した。

研究成果

• [雑誌論文] RNA aptamer probes as optical imaging agenets for the detection of amyloid plaques (2014)
  • 著者名/発表者名: Christian T Farrar, Christopher M William, Eloise Hudry, Tadafumi Hashimoto, and Hyman BT
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9(2)
  • 査読あり
• [雑誌論文] CLAC-P/collagen type XXV is required for the intramuscular innervation of motoneurns during neuromuscular development (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Tanaka, Tomoko Wakabayashi, Hiroaki Oizumi, Shu Nishio, Takashi Sato, Akihiro Harada, Daisuke Fujii, Yuko Matsuo, Tadafumi Hashimoto, and Takeshi Iwatsubo
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 34(4) ページ: 1370-1379
  • 査読あり
• [雑誌論文] CLAC-P/collagen type XXV is required for the intramuscular innervation of motoneurons during neuromuscular development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Wakabayashi T, Oizumi H, Nishio S, Sato T, Harada A, Fujii D, Matsuo Y, Hashimoto T, Iwatsubo T.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 34 号: 4 ページ: 1370-1379
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2440-13.2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA aptamer probes as optical imaging agents for the detection of amyloid plaques (2014)
  • 著者名/発表者名: Farrar CT, William CM, Hudry E, Hashimoto T, Hyman BT
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human ApoE isoforms delivered via gene transfer differentially modulate Alzheimer's disease by affecting amyloid deposition, clearance, and neurotoxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Eloise Hudry, Jonathan Dashkoff, Allyson Lee, Shuko Takeda, Robert M. Koffie, Tadafumi Hashimoto, Maria Scheel, Tara Spires-Jones, Michal Arbel-Ornath, Rebecca Betensky, Beverly L Davidson, and Bradley T Hyman
  • 雑誌名: Sci. Trans. Med. 巻: 5(212) 号: 212
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.3007000
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA binding mediates neurotoxicity in the transgenic Drosophila model of TDP-43 proteinopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ihara R, Matsukawa K, Nagata Y, Kunugi H, Tsuji S, Chihara T, Kuranaga E, Miura M, Wakabayashi T, Hashimoto T, Iwatsubo T.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 22(22) 号: 22 ページ: 4474-4484
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microfluidic chemotaxis platform for differentiating the roles of soluble and bound amyloid-beta on microglia accumulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Hansang Cho, Tadafumi Hashimoto, Elisabeth Wong, Yukiko Hori, Levi B Wood, Lingzhi Zhao, Kevin M Daigis, Bradley T Hyman, and Daniel Irimia
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 3 号: 1 ページ: 1823-1823
  • DOI: 10.1038/srep01823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain interstitial oligomeric amyloid beta increases with age and is resistant to clearance from brain in a mouse model of Alzheimer's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Shuko Takeda, Tadafumi Hashimoto, Alberto Serrano-Pozo, Allyson D Roe, Tara L Spires-Jones, and Bradley T Hyman
  • 雑誌名: FASEB. J 巻: 27(8) 号: 8 ページ: 3239-3248
  • DOI: 10.1096/fj.13-229666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal activity and secreted amyloid beta lead to altered amyloid beta precursor protein and presenilin 1 interactions (2012)
  • 著者名/発表者名: Xuejing Li, Kengo Uemura, Tadafumi Hashimoto, Navine Nasser-Ghodsi, Muriel Arimon, Christina M Lill, Isabella Palazzolo, Dimitri Krainc, Bradley T Hyman, and Oksana Berezovska
  • 雑誌名: Neurobiol. Dis. 巻: 50 ページ: 127-134
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2012.10.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apolipoprotein E, especially apolipoprotein E4, increases the oligomerization of amyloid β peptide. (2012)
  • 著者名/発表者名: T.Hashimoto, A.Serrano-Pozo, Y.Hori, et al
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 32 号: 43 ページ: 15181-15192
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1542-12.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] The synaptic accumulation of hyperphosphorylated tau oligomers in Alzheimer disease is associated with dysfunction of the ubiquitin-proteasome system (2012)
  • 著者名/発表者名: Hwan-Ching Tai, Alberto Serrano-Pozo, Tadafumi Hashimoto, Matthew P Frosch, Tara L Spires-Jones, and Bradley T Hyman
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 181 号: 4 ページ: 1426-1435
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.06.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct dendritic spine and nuclear phases of Calcineurin activation after exposure to Amyloid-β revealed by a novel fluorescence resonance energy transfer assay (2012)
  • 著者名/発表者名: Hai-Yan Wu
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 32 ページ: 5298-5309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apolipoprotein E4 effects in Alzheimer disease are mediated by synaptotoxic oligomeric amyloid-β (2012)
  • 著者名/発表者名: Robert M Koffie
  • 雑誌名: Brain 巻: 135 号: 7 ページ: 2155-2168
  • DOI: 10.1093/brain/aws127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apolipoprotein E, especially apolipoprotein E4, increases the oligomerization of amyloid β peptide (2012)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 32 ページ: 15181-15192
  • 査読あり
• [学会発表] Two distinct pathways leading to degeneration in transgenic Drosophila melanogaster overexpressing human FUS (2013)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto, Hayato Kunugi, Koji Matsukawa, hirokazu Uchigami, Ryoko Ihara, Takahiro Chihara, Masayuki Miura, Tomoko Wakabayashi, and Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference
  • 発表場所: Boston, USA.
  • 年月日: 2013-07-14
• [学会発表] オプとジェネティックスを用いた神経活動依存的なAβ分泌・蓄積の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本薫、奥野浩行、Cirrito JR, Holtzman DM, Yizhar O, Fenno LF, Deisseroth K, 尾藤晴彦、若林朋子、橋本唯史、岩坪威
  • 学会等名: 第５４回神経病理学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Remodeling of the morphology of beta-amyloid plaques by CLAC in the brains of transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto, Daisuke Fujii, Mayu Kashiwagi, Yuko Matsuo, Yusuke Matsura, Tomoko Sakakura, Hisatomo Kowa, David Westaway, Tomoko Wakabayashi, and Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: New Oreleans, USA.
  • 年月日: 2012-10-15
• [学会発表] Apolipoprotein E, especially apolipoprotein E4, increases the oligomerization of amyloid beta peptide. Gordon Research Conferences, Neurobiology of brain disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto, Alberto Serrano-Pozo, Yukiko Hori, Hwan-Ching Tai, Kenneth W Adams, Shuko Takeda, Daniel Joyner, Diana H Thyssen, Brian J Bacskai, Matthew P Frosch, Tara L Spires-Jones, Mary Beth Finn, David M Holtzman, and Bradley T Hyman
  • 学会等名: Neurobiology of brain disorders
  • 発表場所: Easton, USA.
• [学会発表] Remodeling of the morphology of β-amyloid plaques by CLAC in the brains of transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] Two distinct pathways leading to degeneration in transgenic Drosophila melanogaster overexpressing human FUS
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, Kunugi H, Matsukawa K, Uchigami H, Ihara R, Chihara T, Miura M, Wakabayashi T, Iwatsubo T
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference
  • 発表場所: Boston, USA
• [備考]
  • URL: http://www.alzforum.org/news/research-news/apoE4-promotes-av-oligomerization?id=3302