| 研究課題/領域番号 |
24800044
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
発がん
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
塩谷 文章 広島大学, その他の研究科, その他 (10627665)
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| 研究期間 (年度) |
2012-08-31 – 2014-03-31
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| 研究課題ステータス |
採択後辞退 (2013年度)
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| 配分額 *注記 |
3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | DNA損傷応答 / チェックポイント / ATR / Nbs1 / Rad17 / RPA / Chk1 / DNA修復 |
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| 研究概要 |
ゲノムの安定性を維持するDNA損傷応答の研究は、発がん機構の追求やがん治療の向上において重要な課題である。Ataxia telangiectasia-mutated (ATM)およびATM-Rad3-related (ATR)キナーゼはPI3K-like kinase (PIKK) ファミリーに属しDNA損傷応答の制御において中心的な役割を果たす。ATMは主にDNA二重鎖切断（DSBs）に応答するのに対してATRはDSBを含む様々なDNA損傷に応答する。しかしATRがどのように多様なDNA損傷に応答し、活性化されるかについては不明な点が多い。本研究ではDSB応答においてATRの基質であるChk1およびRPA32が二つの異なる機構でATR依存的にリン酸化されることを報告する。Camptothecin (CPT) によって誘発されるDSBs応答の解析から、Chk1のリン酸化はこれまでに知られているようにRad17に依存性であるが、一方、RPA32のリン酸化はMre11-Rad50-Nbs1 (MRN) 複合体の構成因子の一つであるNbs1に依存することを明らかにした。また、このRPA32のリン酸化におけるNbs1の機能はこれまで報告のあるATMの活性化やDSBs resectionにおける機能とは異なり、Nbs1とRPA32との直接的な結合に依存することが示した。さらにRPA結合を介したNbs1の機能はDNA損傷の修復に重要な働きをすることを示した。これらの結果より、Nbs1が一本鎖DNAセンサーとして働き、ATRの活性化を制御するという新たなNbs1の機能を明らかにした。またATRの活性化がRad17及びNbs1を介した二つの異なる機構によって制御されることから、DSB応答においてATRが二層性に機能しゲノムの安定性を維持することを示した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
理由
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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