破骨細胞との共存下における癌細胞の生存促進と薬剤耐性の機序の解明およびその克服

• 研究課題/領域番号: 24890152
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 渡邉 佳一郎 徳島大学, 大学病院, 助教 (20634554)
• 研究期間 (年度): 2012-08-31 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 癌 / 酸性環境 / 薬剤耐性 / 骨髄腫 / 癌細胞周囲の酸性環境 / 癌細胞の薬剤耐性 / 新規治療薬 / 多発性骨随腫

研究概要

酸性環境下において骨髄腫細胞は酸を感受しPI3K-Aktを介する生存経路を活性化し、この活性化がさらに自らのpHセンサーの発現を増強し骨髄腫細胞の酸感受性と生存シグナルを亢進するという悪循環が形成されていることが示唆された。また、酸環境下では骨髄腫細胞の転写因子Sp1の核移行が促進され、ヒストン脱アセチル化酵素HDACの発現が誘導されアポトーシス誘導因子DR4の遺伝子発現が抑制された。HDAC阻害薬はこのDR4の発現抑制を回復させた。よってDR4アゴニスト抗体とHDAC阻害薬の併用、PI3K-Akt経路阻害薬は酸が賦与する骨髄腫細胞の薬剤耐性を克服する治療薬の候補と考えられた。

研究成果

• [学会発表] 酸が惹起する骨髄腫細胞の酸感受と生存シグナルの悪循環 (2014)
  • 著者名/発表者名: 天知良太 、安倍正博 、渡邉佳一郎 、寺町順平、原田武志、Hanson Derek、賀川久美子 、藤井志朗 、三木浩和 、中村信元 、小田明日香 、日浅雅博 、田中栄二 、松本俊夫
  • 学会等名: 骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府）
• [学会発表] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 天知良太、安倍正博、渡邉佳一郎、賀川久美子、藤井志朗、原田武志、三木浩和、中村信元、小田明日香、日浅雅博、田中栄二、松本俊夫
  • 学会等名: 癌と骨病変研究会
  • 発表場所: 千代田放送会館(東京)
  • 年月日: 2013-11-18
• [学会発表] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 天知良太、安倍正博、渡邉佳一郎、賀川久美子、藤井志朗、原田武志、三木浩和、中村信元、小田明日香、日浅雅博、田中栄二、松本俊夫
  • 学会等名: 第72回日本矯正歯科学会学術集会
  • 発表場所: キッセイ文化ホール・松本市総合体育館(長野)
• [学会発表] Acidic conditions epigenetically repress the TRAIL receptor DR4 in myeloma cells to confer their resistance to TRAIL (2013)
  • 著者名/発表者名: Amachi R, Watanabe K, Fujii S, Harada T, Miki H, Nakamura S , Oda A, Hiasa M, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M
  • 学会等名: American Society of Bone and Mineral Research 2013
  • 発表場所: ボルチモアコンベンションセンター(アメリカ)
• [学会発表] An acidic milieu confers the resistance to TRAIL in myeloma cells through the PI3K-Akt-mediated epigenetic down- regulation of the TRAIL receptor DR4 (2013)
  • 著者名/発表者名: Amachi R, Watanabe K, Fujii S, Harada T, Miki H, Nakamura S , Oda A, Hiasa M, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M
  • 学会等名: 2^<nd> Joint Meeting of the IBMS and JSBMR
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(兵庫)
• [学会発表] An acidic milieu suppresses histone acetylation in myeloma cells to down-regulate the TRAIL receptor DR4 expression (2013)
  • 著者名/発表者名: Amachi R, Watanabe K, Fujii S, Harada T, Miki H, Nakamura S , Oda A, Hiasa M, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M
  • 学会等名: 14^<th> International Myeloma Workshop
  • 発表場所: 国立京都国際会議場(京都)
• [学会発表] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 天知良太、安倍正博 、渡邉佳一郎 、賀川久美子 、藤井志朗 、原田武志 、三木浩和 、中村信元 、小田明日香 、日浅雅博 、田中栄二 、松本俊夫
  • 学会等名: 骨バイオサイエンス研究会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山県）
• [学会発表] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 天知良太、安倍正博 、渡邉佳一郎 、賀川久美子 、藤井志朗 、原田武志 、三木浩和 、中村信元 、小田明日香 、日浅雅博 、田中栄二 、松本俊夫
  • 学会等名: 瀬戸内フォーラム
  • 発表場所: ホテル北野プラザ六甲荘（兵庫県）
• [学会発表] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 天知良太、安倍正博 、渡邉佳一郎 、賀川久美子 、藤井志朗 、原田武志 、三木浩和 、中村信元 、小田明日香 、日浅雅博 、田中栄二 、松本俊夫
  • 学会等名: 癌と骨病変研究会
  • 発表場所: 千代田放送会館（東京都）
• [学会発表] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 天知良太、安倍正博 、渡邉佳一郎 、賀川久美子 、藤井志朗 、原田武志 、三木浩和 、中村信元 、小田明日香 、日浅雅博 、田中栄二 、松本俊夫
  • 学会等名: 徳島骨代謝研究会
  • 発表場所: ホテルクレメント徳島（徳島県）
• [学会発表] An acidic milieu suppresses histone acetylation in myeloma cells to down-regulate the TRAIL receptor DR4 expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryota Amachi, Keiichiro Watanabe, Shiro Fujii, Takeshi Harada, Hirokazu Miki, Shingen Nakamura , Asuka Oda, Masahiro Hiasa, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto , Masahiro Abe
  • 学会等名: nternational Myeloma Workshop
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府）
• [学会発表] An acidic milieu confers the resistance to TRAIL in myeloma cells through the PI3K-Akt-mediated epigenetic down-regulation of the TRAIL receptor DR4. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryota Amachi, Keiichiro Watanabe, Shiro Fujii, Takeshi Harada, Hirokazu Miki, Shingen Nakamura , Asuka Oda, Masahiro Hiasa, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto , Masahiro Abe
  • 学会等名: International Bone and Mineral Society
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター・神戸ポートピアホテル（兵庫県）
• [学会発表] Acidic conditions epigenetically repress the TRAIL receptor DR4 in myeloma cells to confer their resistance to TRAIL. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryota Amachi, Keiichiro Watanabe, Shiro Fujii, Takeshi Harada, Hirokazu Miki, Shingen Nakamura , Asuka Oda, Masahiro Hiasa, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto , Masahiro Abe
  • 学会等名: ASBMR
  • 発表場所: ボルチモアコンベンションセンター（アメリカ）
• [学会発表] An acidic milieu suppresses histone acetylation in myeloma cells to down-regulate the TRAIL receptor DR4 expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: 天知良太、渡邉佳一郎
  • 学会等名: International Myeloma Workshop 2013
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府）
• [学会発表] An acidic milieu confers the resistance to TRAIL in myeloma cells through the PI3K-Akt-mediated epigenetic down-regulation of the TRAIL receptor DR4. (2013)
  • 著者名/発表者名: 天知良太、渡邉佳一郎
  • 学会等名: IBMS-JSBMR 2013 第2回合同国際会議
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県）
• [学会発表] An acidic milieu suppresses DR4 editing and induces p22 c-FLIP to cause myeloma resistance to TRAIL (2012)
  • 著者名/発表者名: Amachi R, AbeM, Watanabe K, Kagawa K, Fujii S, Harada T, Miki H, Nakamura S, Oda A, Hiasa M, Tanaka E, Matsumoto T
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場(京都)
• [学会発表] 酸性環境は骨髄腫細胞にDR4の発現抑制とcFLIPの活性化を惹起しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2012)
  • 著者名/発表者名: 天知良太、安倍正博、渡邉佳一郎、中村信元、日浅雅博、田中栄二、松本俊夫
  • 学会等名: 第30回骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
• [学会発表] 酸環境はDR4の発現抑制とp22c-FLIPの誘導を介し骨髄腫にTRAIL抵抗性を賦与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 天知良太、渡邉佳一郎
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府）
• [学会発表] An acidic milieu suppresses DR4 editing to cause myeloma resistance to TRAIL. (2012)
  • 著者名/発表者名: 天知良太、渡邉佳一郎
  • 学会等名: International Joint Meeting
  • 発表場所: ロイヤルアンバルクモジョグジャカルタ（インドネシア）