触媒メカニズムに基づくヒストン脱メチル化酵素（ＬＳＤ１）阻害薬の創製

• 研究課題/領域番号: 24890193
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 伊藤 幸裕 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30636402)
• 研究期間 (年度): 2012-08-31 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 創薬化学 / ドラッグデザイン / 低分子薬物 / エピジェネティクス / ケミカルバイオロジー

研究概要

Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) はフラビン依存的な酸化反応により、メチル化されたリシン残基を脱メチル化する酵素で、がんの新たな分子標的として知られている。トラニルシプロピン(PCPA)がLSD1阻害薬として最も利用されているが、弱い活性、低い選択性が問題とされている。そこで、本研究では、阻害剤を標的酵素に効率的に送り届ける「究極のドラッグデリバリー型分子」という新概念を提唱し、それに基づいたLSD1阻害薬の設計,合成および活性評価を行った。その結果、PCPAをLSD1へ直接運ぶ一連のLSD1阻害薬の創製に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] LSD1 Inhibitory Activity, and LSD1 Binding Model of Optically Pure Lysine-PCPA Conjugates Synthesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Itoh, Daisuke Ogasawara, Yosuke Ota, Tamio Mizukami, Takayoshi Suzuki.
  • 雑誌名: Computational and Structural Biotechnology Journal 巻: 9 号: 14 ページ: e201402002-e201402002
  • DOI: 10.5936/csbj.201402002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysine-Specific Demethylase 1-Selective Inactivators Based on Protein-Targeted Drug Delivery Mechanism (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara D, Itoh Y, Tsumoto H, Kakizawa T, Mino K, Fukuhara K, Nakagawa H, Hasegawa M, Sasaki R, Mizukami T, Miyata N, Suzuki T
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 52 号: 33 ページ: 8620-8624
  • DOI: 10.1002/anie.201303999
  • 査読あり
• [学会発表] PCPA-リシン誘導体ハイブリット型LSD1不活性化薬の立体化学-活性相関研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、小笠原大介、太田庸介、水上民夫、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-28
• [学会発表] PCPA－リシン誘導体ハイブリット型LSD1不活性化薬の立体化学－活性相関研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、小笠原大介、太田庸介、水上民夫、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本薬学会 第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素LSD1へ阻害薬を運ぶ低分子化合物 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、小笠原大介、三野光識、中川秀彦、杉野典子、河原真大、高折晃史、水上民夫、宮田直樹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2013-11-21
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素LSD1に阻害薬を届ける低分子化合物の創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、小笠原大介、三野光識、中川秀彦、水上民夫、宮田直樹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第39回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-11-05
• [学会発表] Design and Synthesis of LSD1 inactivators Based on Enzyme-targeted Drug Delivery Mechanism (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Itoh
  • 学会等名: 2nd Annual Conference ICBS2013
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2013-10-07
• [学会発表] 標的酵素への直接的ドラッグデリバリーに基づいたLSD1選択的不活性化薬の創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小笠原大介、伊藤幸裕、三野光識、中川秀彦、杉野典子、河原真大、高折晃史、水上民夫、宮田直樹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第8回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-06-20
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素LSD1へ阻害薬を届ける小分子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、宮田直樹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第13回第日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 2013-06-12
• [学会発表] 標的酵素へのドラッグデリバリーを目指したLSD1不活性化薬の創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小笠原大介、伊藤幸裕、三野光識、中川秀彦、水上民夫、宮田直樹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素LSD1へ阻害薬を運ぶ低分子化合物 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、小笠原大介、三野光識、中川秀彦、杉野典子、河原真大、高折晃史、水上民夫、宮田直樹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第31回 メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素LSD1 に阻害薬を届ける低分子化合物の創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、小笠原大介、三野光識、中川秀彦、水上民夫、宮田直樹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第39回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Design and Synthesis of LSD1 inactivators Based on Enzyme-targeted Drug Delivery Mechanism. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Itoh
  • 学会等名: 2nd Annual Conference ICBS2013
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] 標的酵素への直接的ドラッグデリバリーに基づいたLSD1 選択的不活性化薬の創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小笠原大介、伊藤幸裕、三野光識、中川秀彦、杉野典子、河原真大、高折晃史、水上民夫、宮田直樹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第8回年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素LSD1 へ阻害薬を届ける小分子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、宮田直樹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第13回第日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 鳥取
  • 招待講演
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素LSD1へ阻害薬を届ける小分子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕
  • 学会等名: 第13回日本蛋白質科学会
  • 発表場所: 鳥取
  • 招待講演
• [産業財産権] リシン構造を有するLSD1選択阻害薬 (2012)
  • 発明者名: 鈴木孝禎、伊藤幸裕、小笠原大介、 宮田直樹、水上民夫、佐々木隆造、河原真大
  • 権利者名: 学校法人 関西文理総合学園 長浜 バイオ大学、京都府公立大学法人、公立大学法人 名古屋市立大学、国立大学法人 京都大学、株式会社フロンティアファーマ
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-260222
  • 出願年月日: 2012-11-28
  • 外国
• [産業財産権] リシン構造を有するＬＳＤ1選択阻害薬 (2012)
  • 発明者名: 鈴木孝禎 他
  • 権利者名: 京都府公立大学法人 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-260222
  • 出願年月日: 2012-11-28