| 研究課題/領域番号 |
24H00067
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| 研究種目 |
基盤研究(S)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
大区分I
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
津田 誠 九州大学, 薬学研究院, 教授 (40373394)
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| 研究分担者 |
藤井 敬之 九州大学, 医学研究院, 助教 (30822481)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2029-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2025年度)
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| 配分額 *注記 |
203,710千円 (直接経費: 156,700千円、間接経費: 47,010千円)
2025年度: 41,860千円 (直接経費: 32,200千円、間接経費: 9,660千円)
2024年度: 41,340千円 (直接経費: 31,800千円、間接経費: 9,540千円)
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| キーワード | 神経障害性疼痛 / 脊髄 / ミクログリア / 多様性 / レジリエンス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
神経系の障害により発症する神経障害性疼痛には有効な治療法がないため、その克服に向けた疼痛の慢性化機序の解明が求められている。代表者は最近、神経障害性疼痛モデルマウスの脊髄において痛みの慢性化を抑止する細胞（CD11c陽性ミクログリア）を発見した。本研究では、同細胞の誘導・機能獲得・神経制御機構を解明し、さらに慢性疼痛との関連性をヒトで検証することで、神経障害性疼痛に対する生体レジリエンス機構を明らかにし、新たな診断・治療法の開発に向けた基盤の構築を目指す。
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| 研究実績の概要 |
本年度は、以下の3項目（項目①③④）の検討を行った。
項目①CD11c陽性ミクログリアの起源細胞の同定： 脊髄のミクログリアは複数のサブセットで構成されるが、その中に胎生期や生後早期に一旦CD11c陽性となった経験を持つ細胞が含まれる可能性を細胞運命追跡解析にて検討する。本年度は、同実験の条件検討として、CD11c-CreERT2；Rosa-tdTマウスの成体期に神経損傷を施し、脊髄でCD11c陽性ミクログリアが出現する時期にタモキシフェンを投与してtdT陽性細胞を観察した。その結果、一部のミクログリアがtdT陽性となることを確認し、同マウスを用いたCD11c陽性細胞運命追跡が可能であることが示唆された。
項目③CD11c陽性ミクログリアと他細胞との相互作用による疼痛抑制機序の解明： CD11c陽性ミクログリア由来IGF1の疼痛寛解作用に重要なIGF1Rの発現細胞種を同定するため、本年度はアストロサイトとミクログリア特異的IGF1R欠損マウスを作製した。その結果、いずれの細胞種特異的欠損マウスにおいて疼痛行動の寛解に影響は認められなかった。また、他の細胞種（オリゴデンドロサイトおよび一次求心性神経など）についてもマウスの作製を開始した。さらに、神経障害後の疼痛症状が自然に寛解しない動物モデルにおいて、CD11c陽性ミクログリアの出現率が低いことも明らかにした。
項目④神経障害性疼痛患者におけるCD11c陽性ミクログリアの解析： 九州大学病院にて保存されている神経障害性疼痛患者の脊髄病理組織の解析に先立ち、本年度は対照群となる非疼痛患者の脊髄病理組織を用い、IBA1やP2Y12R、およびCD11c抗体を用いた免疫組織染色を行った。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度の実施項目として計画した内容を遂行し，その中で複数の成果を得た。特に、IGF1Rの発現細胞腫としてアストロサイトとミクログリアが含まれていたが、これらに特異的な遺伝子欠損マウスでは疼痛行動に変化が認められなかった。さらに、神経障害後の疼痛症状が自然に寛解しない動物モデルではCD11c陽性ミクログリア細胞数が有意に少ないことから、同細胞が神経障害後の神経系の異常に対するレジリエンス機構にかかわることを支持する重要な成果となった。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和７年度の交付申請書の各項目（以下）に従って順次予定通り実施し，分子から細胞，個体レベルで包括的に研究を進めていく。
（１）過去にCD11c陽性を経験した成体期CD11c陰性ミクログリアにおけるCD11c陽性への遷移潜在性をゲノムレベルで捉えるための基盤づくり
（２）ミクログリアのCD11c陰性から陽性への変化に関与する分子探索
（３）CD11c陽性由来IGF1による疼痛緩和作用の責任細胞の同定
（４）神経障害性疼痛患者の脊髄病理組織を用いたCD11c陽性ミクログリアの解析や髄液中の細胞解析
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