| 研究課題/領域番号 |
24H00633
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
三上 洋平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (80528662)
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| 研究分担者 |
二村 圭祐 群馬大学, 未来先端研究機構, 教授 (00462713)
竹下 勝 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10571135)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2025年度)
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| 配分額 *注記 |
48,100千円 (直接経費: 37,000千円、間接経費: 11,100千円)
2026年度: 15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円)
2025年度: 15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円)
2024年度: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円)
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| キーワード | 自己免疫疾患 / 炎症性腸疾患 / シェーグレン症候群 / マクロファージ / 腸内細菌 / クローン病 / 自己免疫疾患スペクトラム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
炎症性腸疾患やリウマチ膠原病疾患をはじめとした免疫難病において、腸内細菌等の環境因子による免疫の過剰な活性化は、病態の中核をなすメカニズムと考えられているが、これまで免疫難病病態発症・進展を誘発する病原菌は同定されておらず、免疫難病の発症メカニズムの全貌は未だ解明されていない。本研究課題では、クローン病などの炎症性腸疾患およびリウマチ膠原病疾患を含む免疫難病を自己免疫疾患スペクトラムとして捉えることで、消化管内外における慢性炎症病態の全貌を微生物と宿主免疫間の相互作用の観点から免疫学的、分子生物学的、微生物学的に解明することを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
炎症性腸疾患やリウマチ膠原病疾患をはじめとした免疫難病は、遺伝的素因と腸内細菌をはじめとした環境要因とが複雑に絡み合って生じる免疫異常が病態の本態であると考えられている。古典的に、炎症性腸疾患は、厳密な疾患特異的な"自己抗体"は不明であり、リウマチ膠原病疾患とは異なる疾患群と考えられてきた。ところが、最近、潰瘍性大腸炎患者や合併する原発性胆汁性胆管炎において、抗インテグリンαVβ6自己抗体が極めて特異的に発現していることが見出された。さらに、一部の炎症性腸疾患患者では、腸管外合併症と言われる免疫関連の炎症を合併し、シェーグレン症候群患者は原発性胆汁性胆管炎を合併することからも、炎症性腸疾患とリウマチ膠原病疾患の両者は同一の疾病概念を共有する"自己免疫疾患スペクトラム(疾患連続体)"として捉え得る。実際に、これらの報告からも、リウマチ膠原病疾患においても、消化管内細菌の相互作用により活性化される自己反応性B細胞によって腸管および肝臓の炎症を引き起こすことが想定される。しかし、依然として自己免疫疾患スペクトラムに位置づけられる全疾病の原因は不明である。
本年度は、まず、免疫難病原因菌のスクリーニングを行った。予備検討ですでに、重症クローン病腸内細菌由来のClostridium、Firmicutes、Bacteroidesを含む合計14種(通性嫌気性菌2種類、偏性嫌気性菌12種類)の嫌気性細菌の分離培養と同定に成功した。これらの被験者間で共通して検出された菌を無菌マウスに再度FMTを行ったところ、CD-FMTマウスの腸間膜リンパ節検体から３菌に絞り込むことに成功した。これらの３菌につき、分離培養、全ゲノムシーケンスによる菌の株レベルまでの同定を行うとともに、既報で知られる菌株との相同性、相違性を明らかにした。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
1: 当初の計画以上に進展している
理由
概ねタイムラインの通りの研究遂行を行うとともに、重症クローン病腸内細菌由来の３菌につき、分離培養、全ゲノムシーケンスによる菌の株レベルまでの同定を行うとともに、既報で知られる菌株との相同性、相違性を明らかにすることに成功した。また、CD-FMTマウスより採取した腸管免疫細胞の1細胞遺伝子発現解析より、バクテリアリードの解析方法の予備検討も開始している。
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| 今後の研究の推進方策 |
現時点で当初の計画以上に進行している。研究をさらに加速するために、共同研究体制を最大限に発揮し、CD-FMTマウスより得られたB細胞よりバクテリアを認識する抗体の樹立、免疫細胞よりバクテリアを解析する手法の確立を行う。
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