C9ORF72変異ALSにおける非膜性オルガネラ機能障害機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24K02187
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 金蔵 孝介 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (10508568)
• 研究分担者: 植田 幸嗣 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター がんオーダーメイド医療開発プロジェクト, プロジェクトリーダー (10509110) ; 早水 裕平 東京工業大学, 物質理工学院, 准教授 (80443216)
• 研究期間 (年度): 2024-04-01 – 2027-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2026年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2025年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2024年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: ALS / C9ORF72 / 液液相分離 / 相転移 / プロテオーム解析

研究開始時の研究の概要

ALS原因遺伝子変異C9ORF72から産生されるArg-rich dipeptide repeat proteins(R-DPR)は相分離で形成される非膜性オルガネラ(MLO)に取り込まれてその恒常性を乱し、さらにMLOの相転移を誘導することでALSを発症させると考えられているが、その詳細な分子機構は不明である。本研究ではR-DPRによる相転移機構を分子生物学、プロテオミクスおよび分子動力学計算を組み合わせて集学的に解析する。また、同定されたR-DPR標的蛋白の相転移がALS発症に関与するかを明らかにする。