GPCRとシグナル伝達分子複合体の立体構造に基づくシグナル選択的制御法の開発

• 研究課題/領域番号: 24K02232
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 小林 拓也 関西医科大学, 医学部, 教授 (20311730)
• 研究分担者: 広川 貴次 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20357867) ; 細谷 孝充 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (60273124)
• 研究期間 (年度): 2024-04-01 – 2029-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円); 2028年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2027年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2026年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2025年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2024年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: G蛋白質共役受容体 / 構造解析 / バイアスリガンド / クライオ電子顕微鏡

研究開始時の研究の概要

PGE2を共通のアゴニストとするPGE受容体 (EP1, EP2, EP3, EP4)が、どのようにG蛋白質選択性を決定するのか解明するため、4種類の複合体（EP1/Gq, EP2/Gs, EP3/Gi, EP4/Gs）の立体構造を比較する。次に、複数のG蛋白質が共役するEP3について、3種類の複合体（EP3/Gi, EP3/G12, EP3/βアレスチン）の立体構造を比較する。GPCRのシグナル選択的な制御を目指し、PGE受容体をモデルとして、G蛋白質、βアレスチンが結合した複合体の立体構造を解析する。これらの構造情報を基にPG受容体のバイアス・アゴニストを開発することを目的としている 。