| 研究課題/領域番号 |
24K02247
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立成育医療研究センター |
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研究代表者 |
森 雅樹 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 小児生理学研究部, 部長 (10602625)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2028-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)
2027年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2026年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2025年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2024年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
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| キーワード | 若年性代謝 / ミトコンドリア異質性 / KNTC1 / グルタミン / 小児がん / 小児代謝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小児期には旺盛な成長を示し、多くのエネルギーが消費されながら体のサイズと機能がプラスの変化を遂げる。同じことが大人では起きず、子供でのみ生じる機構は明らかにされていない。細胞レベルでは、エネルギーの代謝は統合された分子経路によって遂行されるが、その様相には未知な点が多い。小児期の代謝は大人のものとどう違うのかを明らかにするために、先端技術を活用し、小児の活発な成長特性を担う分子機構を明らかにする。さらに、同様な分子メカニズムを標的とした分子介入を行い、臓器移植など限られた治療法しかない小児難病の新たな治療戦略を開発する。
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| 研究実績の概要 |
小児期の代謝動態「若年性代謝」についての分子解析を実施した。小児期に高発現する遺伝子として同定したKNTC1遺伝子がグルタミン欠乏応答性にゴルジ体からミトコンドリアに移行し、特有の代謝動態を作ることを新たに発見し、国際学術誌から発表した。ミトコンドリアにおけるKNTC1の役割は、ミトコンドリアの形態制御であり、直線性の高いセグメント (linear mitochondrial segment, LMS)を形成する。同セグメントは呼吸鎖複合体分子の発現や膜電位に異質性をもち、ミトコンドリア内部に構造・機能の観点から異質な内部不均一性をもつことを明らかにした。KNTC1遺伝子はがん患者でヘテロ接合性の変異が報告されており、KNTC1の機能が低下することががん化につながることを示唆した。またこれらの知見は、若年期においては特有のグルタミン応答性があり、KNTC1を発現することでグルタミン欠乏時にミトコンドリアの形態を変化させることで生体の安定性を維持する可能性が示唆された。この知見のように若年期において基本的な代謝動態が異なり、年齢に応じて調節機構が異なる事実は広く知られておらず、未解明な点が多い。本研究のさらなる進展により、小児の成長・発達特性をさらに深く理解し、また小児がんなどの疾患治療へも応用できる可能性がある。本研究は、遺伝学や代謝、病理学の研究者との共同研究であり、学際的なアプローチが重要である。オルガネラの内部異質性については技術革新によって多くの知見が得られつつあり、細胞機能を理解するのに必要な解像度が高まっている。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
1: 当初の計画以上に進展している
理由
若年期の代謝を調節する新規分子KNTC1の同定に成功し、KNTC1がミトコンドリア移行を通して細胞代謝を変容させる機構について国際学術誌から発表できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
小児期の代謝については未解明な点が多く残っている。特にペントースリン酸経路の活性や細胞に取り込まれたグルタミンの代謝経路など、重要な疑問があり、これらの課題について代謝フラックス解析の実施を含めて包括的に進めたい。
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