| 研究課題/領域番号 |
24K02371
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
磯部 紀子 九州大学, 医学研究院, 教授 (60452752)
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| 研究分担者 |
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
松下 拓也 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (00533001)
真崎 勝久 九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
渡邉 充 九州大学, 大学病院, 助教 (30748009)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2028-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)
2027年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2026年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2025年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
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| キーワード | 多発性硬化症 / 視神経脊髄炎スペクトラム障害 / ナンセンス変異依存mRNA分解機構 / 中枢神経系自己免疫性疾患 / 重症化因子 / mRNA品質管理機構 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
中枢神経系自己免疫性疾患のうち、多発性硬化症では、個人差に加え、人種間で重症度が異なることが以前から指摘されており、背景の遺伝的要因が炎症の強度や重症度に影響を与えていると考えられる。また視神経脊髄炎スペクトラム障害では、再発イベントによる神経障害の程度に個人差があり、一度の発作で極めて強い障害を残すこともある。本研究では、中枢神経系自己免疫性疾患において、疾患特異的、あるいは、疾患横断性に中枢神経に共通した自己免疫性炎症の調節機構が存在するのではないか、と仮説を立て、遺伝関連解析を足掛かりに、中枢神経系炎症に影響を与える分子機構を明らかにし、神経炎症を調整する新たな治療戦略を見出す。
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| 研究実績の概要 |
中枢神経系自己免疫性疾患のうち、多発性硬化症（MS）では、個人差に加え、人種間で重症度が異なることが以前から指摘されており、背景の遺伝的要因が炎症の強度や重症度に影響を与えていると考えられる。また視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）では、再発イベントによる神経障害の程度に個人差があり、一度の発作で極めて強い障害を残すこともある。本研究では、中枢神経系自己免疫性疾患において、疾患特異的、あるいは、疾患横断性に中枢神経に共通した自己免疫性炎症の調節機構が存在するのではないか、と仮説を立て、遺伝関連解析を足掛かりに、中枢神経系炎症に影響を与える分子機構を明らかにし、神経炎症を調整する新たな治療戦略を見出すことを目的とした。
九州大学神経内科学の山﨑亮准教授、高知大学脳神経内科学の松下拓也教授等の分担研究者と共に、NMOSDの重症度関連遺伝子KCNMA1について、KCNMA1が脳組織内のどの細胞に発現しているか、また、アストロサイトを用いたin vitroの系を用い、KCNMA1がコードするBKチャネルの賦活剤、阻害剤により、アストロサイトの活性化条件におけるサイトカインや補体の産生状況に与える影響について検討を行った。さらに、動物モデルを用いた検討を行っている。
さらに、アフリカ系アメリカ人MSの疾患感受性遺伝子として同定されたSMG7に関連し、ナンセンス変異依存mRNA分解機構（nonsense-mediated mRNA decay; NMD）に着目し、MS動物モデルにおけるNMD関連蛋白の発現について病理学的検討を行っている。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
BKチャネルをコードするKCNMA1のNMOSD病態における役割について、in vitroの系や動物モデルを用いた検討に着手できており、また、NMDについても先行論文を参考に、実験系の立ち上げを行っている状況にあるため。
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| 今後の研究の推進方策 |
KCNMA1については、新たに作成中のNMOSD動物モデルを用いた検討を進める。NMDについては、グリア細胞を用いたin vitroの系を作成し、SMG7の活性化あるいは阻害が与える影響について検討を行う予定である。
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