| 研究課題/領域番号 |
24K02431
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 旭川医科大学 |
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研究代表者 |
水上 裕輔 旭川医科大学, 医学部, 教授 (30400089)
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| 研究分担者 |
高橋 賢治 旭川医科大学, 医学部, 講師 (00736332)
小野 裕介 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所, ゲノム診断研究部, 部門長 (40742648)
谷上 賢瑞 東京大学, アイソトープ総合センター, 特任准教授 (90648627)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円)
2026年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
2025年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2024年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
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| キーワード | 膵癌 / 発がん素地 / クローン進化 / 前駆病変 / 浸潤 / 早期診断 / 分子マーカー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
膵癌の予後改善には、前癌病変を有する集団から浸潤癌を発生する高リスク群を絞り込む必要があるが、遺伝的素因や加齢による発癌素地からどのように異型病変が生じ、さらに、浸潤癌へと進化する機構は未解明である。本研究では、多彩な背景膵病変を定量的に解析し、そのなかから発生する、いわば浸潤癌の「芽」というべき病変の特性を明らかにする。個々の異型病変の形態・占拠範囲・マルチオミクス情報を統合すると共に、ゲノム編集の応用によるヒト膵初代培養系を開発し、浸潤癌に至る起源細胞と進化経路を特定する。このようなアプローチにより浸潤癌の早期検知に不可欠なマーカーを発見し、分子情報に基づいた新しい診断システムの確立する。
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| 研究実績の概要 |
膵癌の全割固定標本を用いた主病変と背景病変の分子情報の取得：通常型膵癌及び膵IPMN関連癌切除材料の全割固定標本を詳細に検鏡し、肉眼的正常膵におけるPanINをはじめとする前駆病変（背景膵病変）の多発が確認できる症例を約40例確保した。H-E標本及びCLDN18免疫染色をもとに、切除対象となった主病変（指標病変）を組織学的な多様性を基に多領域の分画に分けて、さらに背景病変を症例あたり30-100箇所をマッピングし、これらの病原の異型度と空間的な分布情報を取得している。さらに、FFPE材料を用いて連続切片を作成し、これらの病変群のより抽出した核酸を用いて、膵癌の代表的なドライバー変異をカバーするカスタムパネルを用いて変異情報を得た。その結果、指標病変におけるドライバー変異のプロファイルと、背景病変の過多ならびに分布パターンに一定の法則があることを見出した。
同様に、膵癌切除材料（FFPE）を用いて、シングル核解析を目的にマッピング及び多領域サンプリングの条件検討を進めている。マウス固定組織を用いて切片厚やバッファー組成など、おおむね目処がつき、2025年度は連携機関の協力をえて、ソーティングした核を用いたRNAシーケンス解析を予定している。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の目標症例数に概ね到達しているが、固定組織からのシングル核解析の条件検討にやや苦慮している。
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| 今後の研究の推進方策 |
2025年度はFFPE材料を用いて連続切片から病変由来の核酸を得る際に、高いシーケンス成功率を得るために微小病変に一定の選択基準を設けるなどの工夫を行う。
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