変形性膝関節症における軟骨下骨病変の病態と進展機構解析

• 研究課題/領域番号: 24K02572
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 石島 旨章 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (70365576)
• 研究分担者: 岡田 保典 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任教授 (00115221) ; 久保田 光昭 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (30327796) ; 金子 晴香 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50445516) ; 根岸 貴子 (古賀貴子) 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任准教授 (90451905)
• 研究期間 (年度): 2024-04-01 – 2027-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2026年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2025年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2024年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
• キーワード: 変形性膝関節症 / 痛み / 滑膜炎 / 軟骨下骨病変 / 骨髄異常陰影 / 骨密度 / 骨棘 / 半月板逸脱 / 軟骨摩耗

研究開始時の研究の概要

変形性膝関節症(膝OA)は関節への過負荷と密接に関連し、関節構成体の変性・破壊を来す疾患である。近年、早期の病態解明から関節構成体の変化が軟骨摩耗より先行することが示され、パラダイムシフトが起きている。
我々は、骨棘、半月板異常、滑膜炎、軟骨下骨病変が膝OA進展の4大要因である可能性を示す中で、軟骨下骨病変は最強の進展因子であり、急速な関節破壊を来す膝疾患群でも大きく関与することに気付いた。
本研究では①大規模コホートの軟骨下骨病変と膝OA進展の関連、②膝OA患者の軟骨下骨病変の画像と病態、③脆弱骨マウスの実験的膝OA軟骨下骨病変解析から、軟骨下骨病変の病態解明と膝OA進展の意義を解明する。

研究実績の概要

当グループでは、変形性膝関節症(膝OA)の病態解明を目指した研究過程において、骨棘、半月板異常（逸脱・損傷・断裂）、滑膜炎、軟骨下骨病変が膝OA進展の4大要因である可能性を示してきた。特に、軟骨下骨病変は強力な進展因子として急速な関節破壊を来す一群の膝疾患にも関与することに気付き、本研究を計画した。2024年度は、下記の3つのプロジェクトを進めた。
[1] 軟骨下骨病変と膝OAの疼痛との関連：現在膝OAにて治療対象となるのは、痛みを生じ移動機能が低下した場合である。膝OAの痛みは、MRI上の骨髄異常陰影(BML)との関連が示されているが、すべてのBMLが痛みと関連するわけではない。BMLの中でも、軟骨下骨陥凹(SBA)と軟骨下骨嚢胞(SBC)との隣接の有無が痛みとの関連に寄与するとの仮説を立て、本学にて展開中の高齢者住民コホート・文京ヘルススタディーの1,145名のデータを用いて検証した。
[2] 膝OA患者の軟骨下骨病変の画像と病態：外科的治療を要する膝OAでは、痛みが強くMRI上の軟骨下骨病変を伴うことが多い。また、従来「骨壊死」と称されてきた病変は、「軟骨下骨脆弱性骨折(SIFK)」であることが示されている。そこで、膝OA及びSIFKにて手術を行った症例の脛骨近位病変を用いて、μCTによる軟骨下骨の微細構造解析と病理学的解析を行い、臨床症状とMRI画像との関連を検討した。
[3]　脆弱骨への膝OA誘導マウスモデルにおける軟骨下骨病変の解析：SIFKは、好発年齢や進行過程から、膝OAとは異なる病態が存在するものと推察されるが、機序解明は十分ではない。SIFKは、閉経によるエストロゲン減少と糖尿病による骨量及び骨質の急激な低下と膝への過度な力学的負荷が相俟った際に発生リスクが高まるという仮説をたて、マウスへの卵巣摘除と糖尿病誘発と運動負荷を行うモデルを用いて、その実証を進めた。

現在までの達成度

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究計画の下記の3つのプロジェクトは、下記の3つのプロジェクト（[1] 軟骨下骨病変と膝OAの疼痛との関連、[2] 膝OA患者の軟骨下骨病変の画像と病態、[3]　脆弱骨への膝OA誘導マウスモデルにおける軟骨下骨病変の解析）からなる。2024年度は、上述の如く、それぞれが計画に沿って順調に進んだ。

今後の研究の推進方策

2025年度の推進方針は、[1] 軟骨下骨病変と膝OAの疼痛との関連については、論文化を進めており、2025年度内の論文受理と掲載を目指している。[2] 膝OA患者の軟骨下骨病変の画像と病態については、手術時検体の解析を進め、論文の作成を完成し2025年度内に初回投稿を行うことを目的としている。[3]　脆弱骨への膝OA誘導マウスモデルにおける軟骨下骨病変の解析は、実験を進めており、仮説は実証できる見込みである。2025年度内に実験とデータ解析を終了させることを目標としている。

研究成果

• [国際共同研究] Lund大学(スウェーデン)
• [国際共同研究] Oulu大学(フィンランド)
• [国際共同研究] Diakonhjemmet Hospital(ノルウェー)
• [雑誌論文] Multi-centre modified Delphi exercise to identify candidate items for classifying early-stage symptomatic knee osteoarthritis (2025)
  • 著者名/発表者名: King LK, Liew JW ,Mahmoudian A, Wang Q, Jansen NEJ, Stanaitis I, Hung V, Berenbaum F, Das S, Ding C, Emery CA, Filbay SR, Hochberg MC, Ishijima M, Kloppenburg M, Lane NE, Losina E, Mobasheri A, Turkiewicz A, Runhaar J, Haugen IK, Appleton CT, Lohmander LS, Englund M, Neogi T, Hawker GA
  • 雑誌名: Osteoarthritis and Cartilage 巻: 33 号: 1 ページ: 155-165
  • DOI: 10.1016/j.joca.2024.10.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association between osteoarthritis and cardiovascular disease in elderly in Japan: an administrative claims database analysis (2024)
  • 著者名/発表者名: Uematsu Takuya、Nojiri Shuko、Ishijima Muneaki、Nishizaki Yuji
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 14 号: 3 ページ: e080387-e080387
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2023-080387
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep Learning for Predicting Progression of Patellofemoral Osteoarthritis Based on Lateral Knee Radiographs, Demographic Data, and Symptomatic Assessments (2024)
  • 著者名/発表者名: Bayramoglu Neslihan、Englund Martin、Haugen Ida K.、Ishijima Muneaki、Saarakkala Simo
  • 雑誌名: Methods of Information in Medicine 巻: 63 号: 01/02 ページ: 001-010
  • DOI: 10.1055/a-2305-2115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies a locus associated with knee extension strength in older Japanese individuals (2024)
  • 著者名/発表者名: Ito S、Takuwa H、Kakehi S、Someya Y、Kaga H、Kumahashi N、Kuwata S、Wakatsuki T、Kadowaki M, Yamamoto S、Abe T、Takeda M、Ishikawa Y、Liu X、Otomo N、Suetsugu H、Koike Y、Hikino K、Tomizuka K、Momozawa Y、Ozaki K、Isomura M、Nabika T、Kaneko H、Ishijima M、Kawamori R、Watada H、Tamura Y、Uchio Y, Ikegawa S、Terao C
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 7 号: 1 ページ: 513-513
  • DOI: 10.1038/s42003-024-06108-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Variations in knee cartilage thickness: Fully automatic three-dimensional analysis of MRIs from five manufacturers (2024)
  • 著者名/発表者名: Katano Hisako、Nagai Kanto、Kaneko Haruka、Sasaki Eiji、Hashiguchi Naofumi、Kuroda Ryosuke、Ishijima Muneaki、Ishibashi Yasuyuki、Adachi Nobuo、Tomita Makoto、Masumoto Jun、Sekiya Ichiro
  • 雑誌名: European Journal of Radiology 巻: 176 ページ: 111528-111528
  • DOI: 10.1016/j.ejrad.2024.111528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Medial plica increases risk for progression of K/L grade in middle-aged populations with K/L grade 0 -Data from Osteoarthritis Initiative (OAI) (2024)
  • 著者名/発表者名: Hada S, Kaneko H, Adili A, Aoki T, Liu L, Tomura J, Wakana S, Shiozawa J, kim Y Yoshida K, Kubota M, Ishijima M
  • 学会等名: OARSI World Congress 2024
  • 国際学会
• [学会発表] Synovitis is a risk factor for enlargement of bone marrow lesions in middle-aged population without knee osteoarthritis -The Osteoarthritis Initiative (2024)
  • 著者名/発表者名: Shiozawa J, Adili A, Kaneko H, Hada S, Kim Y, Tomura J, Wakana S, Machiyama Y, Yamamura T, Kubota M, Ishijima M
  • 学会等名: OARSI World Congress 2024
  • 国際学会
• [学会発表] Bone marrow lesion among MRI-detected structural changes of knee osteoarthritis is associated with knee pain in middle-aged populations with grade 0 of Kellgren-Lawrence classification -6-year longitudinal analysis of the Osteoarthritis Initiative (2024)
  • 著者名/発表者名: Tomura J, Kaneko H, Adili A, Liu L, Aoki T, Negishi Y, Wakana S, Machiyama Y, Yamamura T, Kubota M, Ishijima M
  • 学会等名: OARSI World Congress 2024
  • 国際学会
• [学会発表] Medial meniscus extrusion is associated with medial meniscus posterior horn width negatively and anterior horn thickness positively in knee osteoarthritis -The Bunkyo Health Study (BHS) (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamamura T, Kaneko H, Adili A, Liu L, Aoki T, Tomura J, Wakana S, Machiyama Y, Tamura Y, Kubuta M, Ishijima M
  • 学会等名: OARSI World Congress 2024
  • 国際学会
• [学会発表] Bony prominences near pes anserinus were increased in 6 years in middle-aged populations with K/L grade 0 -Data from Osteoarthritis Initiative (2024)
  • 著者名/発表者名: Sugitani K, Hada S, Adili A, Aoki T, Tomura J, Wakana S, Kim Y, Yoshida K, Kaneko H, Kubuta M, Ishijima M
  • 学会等名: OARSI World Congress 2024
  • 国際学会
• [学会発表] Medial meniscus extrusion is a risk factor for meniscus tear after 72 months in middle-aged populations with Kellgren-Lawrence grade 0 -The Osteoarthritis Initiative (2024)
  • 著者名/発表者名: Koh M, Kaneko H, Adili A, Aoki T, Liu L, Negishi Y, Tomura J, Wakana S, Yoshida K, Hada S, Kim Y, Momoeda M, Arita H, Kubota M, Ishijima M
  • 学会等名: OARSI World Congress 2024
  • 国際学会
• [学会発表] 変形性膝関節症の病態に則した治療の現状と課題 -Part 1 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: 第97回日本整形外科学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 変形性膝関節症の病態に則した治療の現状と課題 -Part 2 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: 第97回日本整形外科学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Early-stage knee osteoarthritis -Developmental mechanism of meniscus extrusion and tear (2024)
  • 著者名/発表者名: Muneaki Ishijima
  • 学会等名: Arthritis Web Semina
  • 招待講演
• [学会発表] Developmental mechanism of meniscus extrusion and tear in early-stage knee osteoarthritis -The Bunkyo Health Study (2024)
  • 著者名/発表者名: Muneaki Ishijima
  • 学会等名: The 4th Congress, International Academy of Sportology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 変形性膝関節症の病態に則した治療：現状と展望 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: 第19回 佐賀関節外科研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 変形性膝関節症の病態に則した治療：現状と展望 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: 第38回骨代謝セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] ロコモ原因疾患としての骨粗鬆症と変形性膝関節症の診療：現在と未来 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: SAITAMA ロコモ＆骨粗鬆症 WEBセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 変形性膝関節症の病態に則した治療：現状と展望 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: 第1回Sapporo Orthopedics Advanced Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] ロコモ原因疾患としての変形性膝関節症：膝の痛みと早期の病態 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: 第35回日本運動器科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 変形性膝関節症ガイドラインのアップデート：保存療法 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: 第52回日本関節病学会
  • 招待講演
• [学会発表] 変形性膝関節症の基礎病態：進行の過程 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: 第52回日本関節病学会
  • 招待講演
• [学会発表] 変形性膝関節症の診療の考え方と実際 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: 整形外科グローアップセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] ロコモ原因疾患としての骨粗鬆症と変形性膝関節症の診療：現在と未来 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: 第32回近整会夏季研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ロコモ原因疾患としての変形性膝関節症の診療：現在と未来 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: 第24回城東ロコモティブシンドローム懇話会
  • 招待講演
• [学会発表] 変形性膝関節症の病態に則した治療：現状と展望 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: 第60回兵庫県膝関節研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 「変形性膝関節症診療ガイドライン2023」に基づく変形性膝関節症の診療の進め方 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: Orthopedic Surgery & Gasteroenterology Collaboration Seminar,
  • 招待講演
• [学会発表] 変形性膝関節症の病態に則した治療：現状と展望 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: 第29回Fukuoka Knee Society,
  • 招待講演
• [学会発表] 変形性膝関節症の病態に則した治療：現状と展望 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石島旨章
  • 学会等名: 第27回山梨大学整形外科セミナー
  • 招待講演