カルモジュリン依存型キナーゼの活性化機構の構造学的解明と心不全治療薬への応用

• 研究課題/領域番号: 24K09744
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
• 研究機関: 大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構
• 研究代表者: 千田 美紀 大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構, 物質構造科学研究所, 特任助教 (10707467)
• 研究期間 (年度): 2024-04-01 – 2027-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2026年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: X線結晶構造解析

研究開始時の研究の概要

心臓特異的ミオシン調節軽鎖キナーゼ(cMLCK)は心筋細胞に特異的に発現し、ミオシン調節軽鎖をリン酸化することで心筋細胞の収縮性を制御する生命維持にかかせないタンパク質である。Ca2+依存的にカルモジュリン(CaM)がcMLCKの活性調節ヘリックスに結合してキナーゼを活性化するが、CaM依存型キナーゼに関しては、類縁酵素も含めて不活性型と活性型の両者が単一酵素で構造決定された例はなく、その活性化メカニズムの詳細は不明である。本研究では、まずcMLCKの活性化-不活性化の詳細な調節メカニズムを cMLCK(不活性型)およびcMLCK-CaM複合体(活性型)の結晶構造に基づいて明らかにする。