| 研究課題/領域番号 |
24K10445
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
結城 敏志 北海道大学, 大学病院, 講師 (80455633)
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| 研究分担者 |
川久保 和道 北海道大学, 大学病院, 助教 (80633578)
川本 泰之 北海道大学, 大学病院, 助教 (60755601)
桑谷 将城 北海道大学, 大学病院, 講師 (50431375)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2026年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2025年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | 膵癌 / 腫瘍内細菌叢 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
膵癌は，全癌腫の中で最も予後が不良である．近年，PD-1/PD-L1に代表される免疫チェックポイント阻害剤が開発され，膵癌以外の癌腫においては効果が認められ，実臨床において使用されている．効果不良の原因として，間質が豊富などの複雑な腫瘍微小環境が指摘されている，一方，腫瘍微小環境に影響を与える腫瘍内細菌叢と癌との関係が注目を浴びており，免疫チェックポイント阻害剤の効果に影響を与えている可能性が示唆されている．本研究では，EUS-FNAにより膵癌の腫瘍内細菌叢を解析し，化学療法抵抗に関わる腫瘍免疫逃避との関係を明らかにすることを目的とし，膵癌に対する新たな腫瘍免疫療法の開発を目指す.
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| 研究実績の概要 |
膵癌における、腫瘍内細菌叢との、腫瘍のBiologyとの関係を明らかにするため、我々は、Proteobacteria属が多く，Fimicutes属が少ない細菌叢であることを示した。膵癌では、KRASの変異が９０％以上にみられるものの、腫瘍内の細菌叢に対する反応が、KRAS遺伝子変異の状況により異なることが明らかにとなってきた。腫瘍内細菌叢とドライバー遺伝子であるKRAS遺伝子変異が、相互に腫瘍の進展に関与していると仮定した。そのため、我々は、異なるKRAS遺伝子変異を持つ膵癌細胞株を用いて、実験をおこなった。KRAS野生型、KRAS_G12V、KRAS_G12D、KRAS_G12Cを持つ細胞株に対し、それぞれ、KRASを選択的に阻害する薬剤の投与を行い、CCK8により細胞増殖抑制効果を調べた。すると、それぞれの変異を特異的に阻害する薬剤を投与すると、IC50が著しく低いことがあきらかになった。さらに、腫瘍内の免疫逃避機構に関わる代表的な分子である、PD-L1の発現をqPCRにて調べた。すると、それぞれのKRAS遺伝子変異を阻害することで、PD-L1の発現は上昇するものの、野生型を含めたその他の遺伝子変異の細胞株では、PD-L1が上昇しないことがわかった。これらの、膵癌細胞株を用いて、膵癌腫瘍内細菌叢およびその代謝産物がどのような相互作用で、腫瘍の進行に関わっているのかを解明している。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
4: 遅れている
理由
臨床での症例集積に難渋しているから。
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| 今後の研究の推進方策 |
膵癌組織を用いたメタボローム解析、シングルセル解析を行う予定である。
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