同種造血幹細胞移植後合併症の動的重症度評価システムの開発と早期介入の検証

• 研究課題/領域番号: 24K10601
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 大阪公立大学
• 研究代表者: 日野 雅之 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (50244637)
• 研究分担者: 中前 博久 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30364003) ; 西本 光孝 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (90711854)
• 研究期間 (年度): 2024-04-01 – 2027-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2026年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2024年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 同種造血幹細胞移植 / WT1 / 動的モデル / HLA-Bリーダー / VOD/SOS / オートタキシン / PTCy / 免疫再構築 / 造血幹細胞移植

研究開始時の研究の概要

本研究は同種造血幹細胞移植患者における移植後合併症（肝類洞閉塞症候群、移植片対宿主病、移植関連微小血管症、血球貪食症候群など）の発症予測、早期診断、重症度評価に有用なバイオマーカーの探索を行うとともに、病院情報システム内に構築したデータ集積管理システム（HIS-REDCap）を用いて電子カルテ情報をリアルタイムに連結、解析し、移植後合併症の発症予測、早期診断、重症度を総合的に評価することで早期治療介入を補助する動的予測システムを開発し、主治医因子や施設因子によらず移植成績の向上を図ることを目的として実施する。さらに、得られた予測モデルを用いた予防または早期治療介入の有用性を検証する。

研究実績の概要

同種造血幹細胞移植（allo-HSCT）を受けた急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群（MDS）患者238例を年齢、疾患リスク指数、前処置強度、移植回数を移植前の共変量、移植前後の末梢血WT1mRNAレベルを時間依存共変量として解析し、移植前のWT1mRNAレベルとその動態を考慮した動的モデルは、移植前の共変量のみを考慮したモデルや移植後のWT1mRNAレベルを考慮したが、動態を考慮していないモデルと比較して、優れた予測性能を示した。再発の予測確率は、再発の約90日前から増加した。
allo-HSCT後1年以上生存した患者39人を対象に免疫細胞サブセット、免疫グロブリン、サイトカインレベルを測定し、重度の慢性移植片対宿主病患者では、B1およびIgMメモリーB細胞の絶対数が有意に低く、PTCyを用いた移植を受けた患者ではスイッチ型メモリーB細胞の絶対数および割合および血清IgGレベルが有意に高かった。スイッチ型メモリーB細胞の割合の増加および血清IgGレベルの上昇はPTCy移植患者においてのみ観察され、臍帯血移植を受けた患者では見られなかった。
PTCyハプロ移植を受けた99人の患者を分析し、低用量PTCy群では患者のHLA-Bリーダー配列の-21位にメチオニンリーダー遺伝子型は再発累積発生率に有意な影響を与えなかったが、全生存率に悪影響を及ぼした。高用量PTCy群では有意差は見られなかった。
MDS患者69名においてallo-HSCT前の全身性炎症性自己免疫疾患の合併を検討し、全生存期間における独立したリスク因子であった。
allo-HSCTを受けた252人において前処置前の血清オートタキシン濃度高値群では肝静脈閉塞症/洞状血管閉塞症候群（VOD/SOS）の累積発生率が有意に高く、多変量解析ではVOD/SOS発症の独立したリスク因子で、VOD/SOS関連の死亡率が高かった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1)同種造血幹細胞移植患者における移植後合併症の発症予測、早期診断、重症度評価に有用なバイオマーカーの探索についてオートタキシンが肝静脈閉塞症/洞状血管閉塞症候群（VOD/SOS）の発症、死亡に関連していることを示した。
2)末梢血WT1mRNAレベルが再発の予測の有用であることを示した。
3)PTCyハプロ移植においてHLA-Bリーダー配列の-21位にメチオニンリーダー遺伝子型が全生存率に影響していることを示した。
4)骨髄異形成症候群患者において移植前の全身性炎症性自己免疫疾患の合併が全生存期間のリスク因子であることを示した。

今後の研究の推進方策

1）引き続き、同種造血幹細胞移植後の合併症の発症率、生存率との関連するバイオマーカーの探索を行う。
2）関連が認められたパラメーターを用いて予測モデルを立案し、有用性を検証する。
3）インフォームドコンセントが得られた患者を対象に有意な結果が得られた予測モデルを用いて合併症発症予防または早期治療介入し、有害事象の発生を評価し、忍容性性に問題ないと判断された場合は、予測モデルに従い合併症発症予防または早期治療を行う群と従来通りの治療介入する群の合併症の発症率、重症度、非再発死亡率、生存率、入院期間、合併症軽快までの期間、その他の合併症の出現、医療費を比較し、有用性を検証する。

研究成果

• [雑誌論文] Dynamic Relapse Prediction by Peripheral Blood WT1mRNA after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Myeloid Neoplasms. (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakako S, Okamura H, Yokota I, Umemoto Y, Horiuchi M, Sakatoku K, Ido K, Makuuchi Y, Kuno M, Takakuwa T, Nishimoto M, Hirose A, Nakamae M, Nakashima Y, Koh H, Hino M, Nakamae H.
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther. 巻: 30 号: 11 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2024.08.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Posttransplantation cyclophosphamide mediates effective reconstitution of memory B cells after allogeneic hematopoietic cell transplantation. (2024)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Nakashima Y, Takeda S, Nishimoto M, Okamura H, Takakuwa T, Kuno M, Makuuchi Y, Ido K, Sakatoku K, Horiuchi M, Koh H, Nakamae M, Hino M, Nakamae H.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 113 号: 5 ページ: 651-663
  • DOI: 10.1111/ejh.14280
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic inflammatory autoimmune disease before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is a risk factor for death in patients with myelodysplastic syndrome or chronic myelomonocytic leukemia. (2024)
  • 著者名/発表者名: Tazoe K, Harada N, Makuuchi Y, Kuno M, Takakuwa T, Okamura H, Hirose A, Nakamae M, Nishimoto M, Nakashima Y, Koh H, Hino M, Nakamae H.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 103 号: 6 ページ: 2059-2072
  • DOI: 10.1007/s00277-024-05772-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin is a potential predictive marker for the development of veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome after allogeneic hematopoietic cell transplantation. (2024)
  • 著者名/発表者名: Takemura K, Nakamae M, Okamura H, Sakatoku K, Ido K, Makuuchi Y, Kuno M, Takakuwa T, Hirose A, Nishimoto M, Nakashima Y, Koh H, Igarashi K, Kubota H, Hino M, Nakamae H.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 103 号: 5 ページ: 1705-1715
  • DOI: 10.1007/s00277-024-05685-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impacts of Posttransplant Cyclophosphamide Dose on Graft-versus-Leukemia Effects via HLA-B Leader in HLA-Haploidentical Peripheral Blood Stem Cell Transplantation (2024)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi Makoto、Ido Kentaro、Okamura Hiroshi、Nakamae Mika、Sakatoku Kazuki、Makuuchi Yosuke、Kuno Masatomo、Takakuwa Teruhito、Hirose Asao、Nishimoto Mitsutaka、Nakashima Yasuhiro、Koh Hideo、Hino Masayuki、Nakamae Hirohisa
  • 雑誌名: Acta Haematologica 巻: - 号: 6 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1159/000538078
  • 査読あり
• [雑誌論文] A comparison of long-term outcomes by donor type in the era of post-transplantation cyclophosphamide for aggressive adult T-cell leukemia/lymphoma. (2024)
  • 著者名/発表者名: Hirose A, Koh H, Nakamae M, Nakashima Y, Nishimoto M, Okamura H, Makuuchi Y, Kuno M, Takakuwa T, Ido K, Sakatoku K, Hino M, Nakamae H.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: - 号: 5 ページ: 695-698
  • DOI: 10.1038/s41409-024-02231-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 血清細胞外小胞中マイクロRNAによる急性移植片対宿主病の臓器特異的な非侵襲的診断法の開発 (2025)
  • 著者名/発表者名: 井戸健太郎、宮川秀男、田口善弘、廣瀬朝生、中舎洋輔、堀内美令、酒徳一希、幕内陽介、久野雅智、岡村浩史、西本光孝、中嶋康博、中前美佳、落谷孝広、村上善基、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第47回日本造血・免疫細胞療法学会総会
• [学会発表] 同種造血細胞移植前後における運動機能、体組成、栄養状態に関する前向き観察研究 (2025)
  • 著者名/発表者名: 喜納政史、竹本将太、久野雅智、小松原彩乃、花山佳子、樽井亜紀子、中舎洋輔、堀内美令、井戸健太郎、酒徳一希、幕内陽介、岡村浩史、西本光孝、中嶋康博、足利知美、池淵充彦、日野雅之、中前 博久
  • 学会等名: 第47回日本造血・免疫細胞療法学会総会
• [学会発表] SOS新臨床診断基準の診断精度の検証 (2025)
  • 著者名/発表者名: 田中静大、岡村浩史、仲子聡一郎、森口 慎、井戸健太郎、酒徳一希、中舎洋輔、堀内美令、幕内陽介、久野雅智、西本光孝、中嶋康博、中前美佳、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第47回日本造血・免疫細胞療法学会総会
• [学会発表] スマートウォッチを用いた造血幹細胞移植後外来フォロー用PHRアプリの開発 (2025)
  • 著者名/発表者名: 太田恵子、岡村浩史、西川彰則、黒澤彩子、熱田由子、田渕 健、竹中克斗、宮本敏浩、井美達也、仲子聡一郎、中前博久、梅本由香里、幕内陽介、東野恵美、吉田尚生、小西祐太朗、平山照幸、増田 剛、木村映善、新谷 歩、日野雅之
  • 学会等名: 第47回日本造血・免疫細胞療法学会総会
• [学会発表] 同種造血細胞移植後早期の栄養摂取量と栄養素バランスに関する前向き観察研究 (2025)
  • 著者名/発表者名: 小松原彩乃、花山佳子、久野雅智、喜納政史、樽井亜紀子、中舎洋輔、堀内美令、井戸健太郎、酒徳一希、幕内陽介、岡村浩史、西本光孝、中嶋康博、足利知美、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第47回日本造血・免疫細胞療法学会総会
• [学会発表] Higher Graft CD4+ T Cell and B Cell Counts Reduce Relapse Risk in Haploidentical Peripheral Blood Stem Cell Transplantation with Posttransplant Cyclophosphamide (2025)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi M, Tanaka S, Nakako S, Ido K, Sakatoku K, Nakaya Y, Makuuchi Y, Kuno M, Horiuchi M, Okamura H, Nishimoto M, Nakashima Y, Nakamae M, Hino M, Nakamae H
  • 学会等名: 2025 Tandem Meetings
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a Health and Medical Information Tracking System for Post-Hematopoietic Stem Cell Transplantation Patients (2025)
  • 著者名/発表者名: Ota K, Atsuta Y, Higashino M, Hino M, Hirayama T, Imi T, Kimura E, Konishi Y, Kurosawa S, Makuuchi Y, Masuda G, Miyamoto T, Nakako S, Nakamae H, Nishikawa A, Okamura H, Shintani A, Tabuchi K, Takenaka K, Umemoto Y, Yoshida T
  • 学会等名: 2025 Tandem Meetings
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of Clinician and Machine Learning Predictions of Allo-HCT Prognosis: A Prospective Observational Study (2025)
  • 著者名/発表者名: Nakako S, Okamura H, Tanaka S, Moriguchi M, Ido K, Sakatoku K, Nakaya Y, Makuuchi Y, Kuno M, Horiuchi M, Nishimoto M, Nakashima Y, Nakamae M, Hino M, Nakamae H
  • 学会等名: 2025 Tandem Meetings
  • 国際学会
• [学会発表] The Diagnostic Accuracy of the Refined EBMT Criteria 2023 for SOS (2024)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Okamura H, Nakako S, Moriguchi M, Ido K, Sakatoku K, Nakaya Y, Horiuchi M, Makuuchi Y, Kuno M, Nishimoto M, Nakashima Y, Nakamae M, Hino M, Nakamae H
  • 学会等名: 66th ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後時期別の細菌性・ウイルス性感染症と低ガンマグロブリン血症との関連 (2024)
  • 著者名/発表者名: 八重秀克, 西本光孝, 岡村浩史, 幕内陽介, 久野雅智, 康 秀男, 中嶋康博, 中前美佳, 日野雅之, 中前博久
  • 学会等名: 第86回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 同種移植患者におけるポサコナゾールとタクロリムスの投与経路による薬物相互作用 (2024)
  • 著者名/発表者名: 久野雅智, 康 秀男, 岡山裕介, 安井友佳子, 柴多 渉, 小山 翼, 西島 誠, 田中静大, 出田悠人, 向井大貴, 川添麻衣, 八重秀克, 曽我部信広, 仲子聡一郎, 田添久実代, 堀内美令, 井戸健太郎, 酒徳一希, 幕内陽介, 高桑輝人, 岡村浩史, 西本光孝, 中嶋康博, 中前美佳, 安井裕之, 掛屋 弘, 日野雅之, 中前博久
  • 学会等名: 第86回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Impact of post-transplant cyclophosphamide (PTCy), anti-thymocyte globulin combined with PTCy, PTCy dose, and HLA disparity on development of infectious complications and infection-related mortality (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakamae H, Nakashima Y, Nishimoto M, Okamura H, Nakaya Y, Kuno M, Makuuchi Y, Ido K, Sakatoku K, Horiuchi M, Nakamae M, Hino M
  • 学会等名: 29th Congress of the Asia-Pacific Blood and Marrow Transplantation
  • 国際学会