僧帽弁逸脱症候群の病態解明のためのマルチオミックス解析と臨床研究

• 研究課題/領域番号: 24K11308
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 北井 豪 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (10470204)
• 研究分担者: 泉 佑樹 公益財団法人榊原記念財団(臨床研究施設・研究部門), 内科医局, 医長 (10763576) ; 太田 光彦 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (10897953) ; 田端 実 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (20620199) ; 鍵山 暢之 順天堂大学, 医学部, 准教授 (20722010) ; 古川 裕 地方独立行政法人神戸市民病院機構神戸市立医療センター中央市民病院(第1診療部、第2診療部、第3診療部, 中央市民病院, 部長 (60359833) ; 泉 知里 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部門長 (70768100) ; 鈴木 康太 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医師 (70816850) ; 福嶌 五月 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (80596867)
• 研究期間 (年度): 2024-04-01 – 2027-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2026年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2025年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: オミックス解析

研究開始時の研究の概要

これまでにMVPSに(i)遺伝性が示唆される一群、(ii)突然死あるいは致死性不整脈を合併する一群、MADを合併する一群が報告され、これらのいずれもがBarlow病で頻度が多いことが示唆されているにも関わらず、これらを包括的に検証した研究はない。本研究では、MVPSの中でBarlow病が遺伝性、MAD、突然死を含めたAMVPに大きく関与しているという仮説を検証するため、マルチオミックス解析を用いた原因遺伝子の更なる究明および病理・組織学的な病態解明を行う。さらに、臨床情報と組み合わせて、臨床的表現型との関連を調べ、病気の早期発見、重症化予測、さらには新たな治療法・創薬開発を目指す

研究実績の概要

「僧帽弁逸脱症候群の病態解明のためのマルチオミックス解析と臨床研究」
僧帽弁逸脱症候群(MVPS)は僧帽弁逆流症の主な原因疾患であり、僧帽弁逆流は心不全を引き起こす重要な疾患で社会の高齢化に伴い増加傾向にある。MVPSは、組織学的には僧帽弁複合体の粘液腫様変性が主因とされるが、その発生機序に関しては明らかでない。また、MVPSの一部には、Barlow病という非常に僧帽弁尖の変性が強い患者群が知られており遺伝性疾患であることが示唆されているが病因遺伝子と臨床像・予後との関連は未だ不明である。今回、MVPSの病態解明のため、分子的解明の糸口となり得るBarlow病から切り込んで解析を行った。また、MVPSの一部に経過中に突然死をきたす例が近年報告されており、不整脈性僧帽弁逸脱症候群 (AMVP)と称される。AMVPには僧帽弁輪の解剖学的な異常(mitral annular disjunction: MAD)が関与することが報告されているが、AVMPやMADと診断される患者の多くに、Barlow病で見られる僧帽弁尖の高度変性が見られ、Barlow病との関連が考えられている。今回、研究(1)ではBarlow病患者の血液サンプルから全ゲノム解析を行い解析を進めているが、マルファン症候群やロイス・ディーツ症候群の病原性既知遺伝子バリアントを保有している症例が他の対象遺伝子に比較して突出して多く、それ以外にもnon-syndromicな変異も検出されている。令和7年度では、臨床表現型と遺伝型の関連について個別の症例評価を行う予定である。その中でBarlow病と関連する遺伝子や特定のバリアントを同定し遺伝学的な病態解明を進めていく。また研究(2)では多施設前向き研究を計画し、現在、患者の組入れを開始している。

現在までの達成度

2: おおむね順調に進展している

理由

研究1 : Barlow患者の血液および僧帽弁組織標本を使ったマルチオミックス解析3つのマイルストーンを設定し、計画通りに進行している。
当院の心エコーデータベースに登録された症例の中から僧帽弁逸脱症(MVPS)に伴う高度僧帽弁逆流に対し僧帽弁手術が施行され、かつバイオバンク同意が得られている患者を抽出し、エコー所見からBarlow病と診断される患者の保存血液検体から全ゲノム解析を行い、解析を進めている。現在のところ、マルファン症候群やロイス・ディーツ症候群の病原性既知遺伝子バリアントを保有している症例が他の対象遺伝子に比較して突出して多く、それ以外にもnon-syndromicな変異も検出されている。また、全ゲノム解析を行なった症例の中から手術時の僧帽弁組織検体が保存されている症例を抽出し、プロテオーム解析およびシングルセル解析を行う予定であったが、プロテーム解析の進捗が遅れ、次年度に持ち越す予定となった。

研究2: MVPS/Barlow患者の血液および僧帽弁組織標本を使ったマルチオミックス解析4つのマイルストーンを設定し、計画通りに進行している。5施設で多施設前向きコホート研究を開始し、現在、患者登録を進めている。

今後の研究の推進方策

研究1においては、全ゲノム解析で検出されている変異遺伝子と、臨床情報の紐付けを行い、病態の解明を進める。また、R6年度に予定していたプロテオーム・シングルセル解析をR7年度に繰り越して進める。また研究2では、患者登録を進め、研究1で得られた知見をもとに、高度僧帽弁逆流患者をMVPSとnon-MVPS(FMR)に分けて比較、またMVPSをBarlow病とnon-Barlow (FED)に分けて比較する。Barlow病で異常な遺伝子発現変動を示す細胞を同定、また疾患発症や増悪に至る分子生物学的機序を明らかにする。また、得られた知見がBarlow病として共通の機序かを、RNA-seq解析やプロテオーム解析データの比較により検証する。これらを空間的遺伝子発現変動解析と組み合わせ、病変領域と異常な細胞の位置関係から疾患発症に関与する細胞の同定、遺伝子発現やタンパク質発現の変動に基づく細胞機能の異常、組織形成や構築、機能の異常の解明を試み、将来的な治療対象を絞っていく。