| 研究課題/領域番号 |
24K11413
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 大分大学 |
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研究代表者 |
石崎 敏理 大分大学, 医学部, 教授 (70293876)
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| 研究分担者 |
寺林 健 大分大学, 医学部, 准教授 (40452429)
赤嶺 孝祐 大分大学, 医学部, 客員研究員 (60799435)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2026年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | アクチン細胞骨格 / Rho / ROCK / 薬剤性腎障害 / 加齢 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
加齢・老化は薬剤誘発性腎障害のリスク因子であり、薬剤誘発性腎障害の機序の理解に加齢を考慮することは不可欠である。近年では、加齢に伴いアクチン細胞骨格の動性・安定性が低下し、これが慢性疾患発症につながることが報告されている。
アクチン細胞骨格調節因子ROCK2は、CDDPを投与すると著しく発現上昇し、後腎間葉特異的ROCK2欠損マウスでは、CDDPによる腎障害が増悪すること、本マウスは加齢に伴いCDDP誘発性腎障害が増悪する傾向があった。
本課題では、ROCK2遺伝子欠損マウスを用い、CDDP誘発性腎障害への関与と分子機序を調べ、かつ加齢により前述の分子機序がどのように変動するかを明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
薬剤誘発性腎障害のコントロールは薬物治療の効果を左右する問題である。同時に、加齢・老化は薬剤誘発性腎障害のリスク因子であり、薬剤誘発性腎障害の機序の理解に加齢を考慮することは不可欠である。加齢は多岐にわたる機能に変化をもたらす。近年では、加齢に伴いアクチン細胞骨格の動性・安定性が低下し、これが様々な臓器における慢性疾患発症につながることが報告されている。
本課題では、加齢時における薬剤により誘導される腎障害に果たすアクチン調節因子
Rho-associated kinase （ROCK）の役割を示すために、ネフロン特異的加齢ROCKノックアウトマウスを作出した。そのマウスを用い、加齢時における腎機能へのROCK欠損の影響を予備的に検討した。８カ月齢のROCK2遺伝子欠損マウスでは、対象マウスに比して、腎機能が低下しており、組織学的に糸球体数の有意な減少が認められている。一方で８週齢のROCK2遺伝子欠損マウスでは、腎機能低下・糸球体数の減少は認められない。加えてROCKのもう１つのアイソフォームであるROCK１の遺伝子欠損マウスでは加齢状態でも腎機能の低下・糸球体数の減少は認められない。これらの結果から、加齢による腎機能低下にROCK2が特異的に関与していることを見出している。
また、実施する予定である薬剤投与による腎障害モデルを作成した。本モデルはすでに腎機能や組織学的な予備検討は完了しており、令和７年度以降に実施する実験の準備を完了させた。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
マウスを用いた加齢の実験は時間を要することが予想されるため、本年度は今後の実験に必要なマウスサンプルを充分確保し、組織・RNA・タンパク質などを採取済みであり、研究に遅滞は来していない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和７年度は昨年度採取した組織・RNA・タンパク質を用い、ROCK2の腎機能への影響を評価する。特に、ROCK2が特異的に加齢時における腎機能に影響することから、腎臓での発現部位の同定を行う。また組織学的にネフロン構造へのROCK2の関与を明らかにする。RNAを用いた定量PCR法を用いて、ROCK2による腎保護因子や糸球体で発現する遺伝子などを対象に発現量の増減を確認する。
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