| 研究課題/領域番号 |
24K11743
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
堀岡 宏平 九州大学, 大学病院, 助教 (10783699)
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| 研究分担者 |
進藤 幸治 九州大学, 大学病院, 講師 (00788432)
水内 祐介 九州大学, 大学病院, 助教 (20849088)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2026年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 食道癌 / MHCクラスⅡ / 細胞障害性CD4陽性T細胞 / scRNA-seq / CD4陽性T細胞 / MHCクラスII / 免疫治療 / 個別化治療 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
食道癌は予後不良の難治癌であり、免疫治療の奏効率も限定的である。近年、MHCクラスⅡ拘束性により標的細胞を殺傷する細胞障害性CD4陽性T細胞が注目されている。本研究では食道癌免疫微小環境の機能的な不均一性(heterogeneity)の一因として、MHCクラスⅡ分子の発現に着目し、MHCクラスⅡ陽性食道癌に抗腫瘍効果を発揮する細胞障害性CD4陽性T細胞の同定とその機能解明を目的とする。シングルセル遺伝子発現解析(scRNA-seq)データや画像解析ソフトHALOを用いた解析から細胞障害性CD4陽性T細胞の治療標的分子を明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
食道癌は予後不良の難治癌であり、免疫治療の奏効率も限定的である。これまで免疫治療の開発はCD8陽性T細胞を中心に進められてきたが、近年、MHCクラスⅡ拘束性により標的細胞を殺傷する細胞障害性CD4陽性T細胞が注目されている。本研究は食道癌免疫微小環境の機能的heterogeneityの一因として、MHCクラスⅡ分子の発現に着目し、MHCクラスⅡ陽性食道癌に抗腫瘍効果を発揮する細胞障害性CD4陽性T細胞の同定とその機能解明を目的とした。過去の報告では胃癌でMHCクラスⅡ陽性癌細胞が存在することが示されており、食道癌と同じ消化器癌である胃癌検体を用いたシングルセル遺伝子発現解析を行った。その結果、癌細胞には遺伝子発現が異なる高度なheterogeneityがあり、MHCクラスⅡの発現が高い癌細胞は転移を起こしやすいと報告されている上皮間葉転換(EMT)関連の遺伝子発現が高いことが明らかになった。癌細胞におけるMHCクラスⅡの発現は特にEBV陽性胃癌やHER2陽性胃癌で高かった。また、多重免疫染色でもVimentin陽性AE1/AE3弱陽性細胞でMHC class2陽性の癌細胞を確認した。次にCD4陽性T細胞における遺伝子発現を評価したところ、細胞障害性機能関連遺伝子であるPRF1やGZMBはヘルパーT1細胞(Th1)のマーカー遺伝子が高い細胞集団で高いことが判明した。現在、これらの細胞集団の細胞間相互作用を評価している。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
胃癌シングルセル遺伝子発現解析によって、EMT関連遺伝子の発現が高い癌細胞でMHCクラスⅡの発現が高く、特にEBV陽性胃癌やHER2陽性胃癌で高い傾向があることが明らかになった。また、ヒト食道癌のscRNA-seqデータの集積に加え、現在Xeniumを用いた空間的遺伝子発現解析を行っており、おおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
細胞間相互作用評価ツールによって、細胞障害性CD4陽性T細胞とMHCクラスⅡ陽性癌細胞の細胞間相互作用を解明する。そして、ヒト食道癌scRNA-seqデータを用いて、食道癌における細胞障害性CD4陽性T細胞―MHCクラスⅡ陽性癌細胞を詳細に評価する。さらに、Xeniumデータを用いて、空間的位置情報を明らかにし、細胞障害性CD4陽性T細胞の治療標的分子の同定を目指す。
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