| 研究課題/領域番号 |
24K11911
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
土橋 果実 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (90912006)
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| 研究分担者 |
浜部 敦史 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60621034)
植村 守 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (10528483)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2026年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2025年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | Ferroptosis / 術前治療抵抗性 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 放射線療法 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
現在、大腸癌は本邦において罹患率1位の癌であるが、早期発見かつ適切な治療を行えば完治が見込める疾患である。大腸癌の薬物治療は目覚ましい進歩を遂げている一方で、治療抵抗性の症例が存在し、その予後は不良である。
近年の研究で、治療抵抗性の癌細胞において『Ferroptosis』というプログラム細胞死が抑制されていることが報告されており、Ferroptosis誘導の分子メカニズムを解明することが、治療抵抗性の癌治療における有望な戦略となり得ると考える。
本研究では、大腸癌における治療抵抗性のメカニズムをFerroptosisで解明し、Ferroptosisを標的とした新規治療戦略を開発することを目指す。
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| 研究実績の概要 |
大腸癌細胞株RKO, Lovoにおいて、放射線照射後にFerroptosis markerであるProstaglandin endoperoxide synthase 2 (PTGS2)のmRNAレベルでの発現上昇およびFACSで過酸化脂質の蓄積を認め、Ferroptosisが誘導されたことが示された。
そこで、大腸癌に対する術前治療（主に放射線療法）におけるFerroptosisの挙動を解明し、大腸癌特有のFerroptosis制御経路と治療抵抗性との関連性を解明する目的で、大腸癌細胞株における放射線照射後のFerroptosis関連因子（ACSL4, p53, GPX4, SLC7A11, FSP1）の挙動について評価したところ、Ferroptosis促進因子であるACSL4の有意な発現上昇を認めた。以上より、ACSL4が大腸癌細胞株における放射線照射後のFerroptosis誘導に主に関与していることが示唆された。
そこで、ACSL4 knockdownおよびover expressionによるFerroptosisの挙動について検証した。ACSL4をknockdownした細胞に放射線を照射すると、ACSL4をknockdownしていない細胞と比較して、放射線照射による増殖抑制が解除され、Ferroptosisが誘導されにくくなった。一方で、ACSL4をover expressionした細胞に放射線を照射すると、ACSL4をover expressionしていない細胞と比較して、放射線照射によるFerroptosis誘導の上乗せ効果を認めた。
また、臨床検体における免疫組織化学染色では、Ferroptosisが強く誘導された症例で、ACSL4高発現および組織化学的治療効果Grade 1b-2が有意に多かったが、全生存期間および無病生存期間では、Ferroptosis誘導の有無およびACSL4発現の違いで有意差を認めなかった。
以上より、ACSL4が大腸癌における放射線照射後のFerroptosis誘導のkey regulatorとなる可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
3: やや遅れている
理由
大腸癌細胞株においてFerroptosisという現象を示すことに難渋し、大腸癌細胞株において放射線照射後にFerroptosisが誘導されやすい細胞株および至適放射線量などの条件検討に時間を要したため。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、当教室で切除を行なった手術標本を用いて、候補遺伝子の発現解析および予後との関連性を評価し、臨床的意義を検討する。候補遺伝子のノックダウン・強制発現モデルを作成し、大腸癌の術前治療抵抗性にFerroptosisがどのように関与するか、各種解析手法を用いて評価する予定としている。
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