| 研究課題/領域番号 |
24K12225
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
有村 公一 九州大学, 大学病院, 講師 (00638025)
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| 研究分担者 |
村田 正治 九州大学, 先端医療オープンイノベーションセンター, 教授 (30304744)
黒木 亮太 九州大学, 医学研究院, 助教 (80570788)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2026年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | PDGF-B / nanoparticle / brain infarction / intracerebral hemorrhage / drug delivery system / 脳血管障害 / 血小板由来増殖因子 / ナノ粒子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脳血管障害において、血小板由来増殖因子シグナルは障害部位の周囲の周皮細胞（ペリサイト）において活性化され、血液脳関門・神経保護・血管新生・創傷治癒などに重要な役割を果たしている。我々は先行研究において、マウス脳梗塞モデルにplatelet-derived growth factor-BB (PDGF-BB)修飾ナノ粒子を経静脈的に投与することにより、脳梗塞体積が縮小し運動機能が改善することを明らかにした。
脳血管障害は未だ我が国の寝たきりの原因第1位であり、その克服は喫緊の課題である。そこで本研究ではPDGF-BB修飾ナノ粒子を用いたDrug delivery system(DDS)を利用した新規脳血管障害治療の開発を目指す。
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| 研究実績の概要 |
Small heat shock protein16.5による球殻状バイオテンプレートを応用したナノ粒子に、PDGF-BBをキレート結合させ治療用ナノ粒子(PDGF-B NP)を作成した。このナノ粒子を6-0ナイロン糸によるマウス中大脳動脈一時閉塞モデルと自家血注入したマウス脳出血モデルに投与した。
マウス脳梗塞モデルの中大脳動脈再開通直後に蛍光標識したPDGF-B NPを投与すると、IVISで脳梗塞巣および周囲に1週間後までNPが集積・滞留することが確認できた。他の臓器には肝臓に軽度のPDGF-B NPの集積を認めたものの、その他の臓器には集積を認めなかった。脳梗塞体積をMRIおよびMAP2染色で評価すると、PDGF-Bを修飾していない野生型NPと比較して、PDGF-B NP投与群で、day3の脳梗塞体積が有意に減少していることが確認できた。また、Cylinder testで運動機能を評価すると、PDGF-B NP投与群で運動機能の優位な改善が認められた。
マウス脳出血モデルにおいてもPDGF-B NPが出血巣およびその周囲に集積し、Cylinder testで運動機能の回復が認められた。Evans blueで出血巣における血管透過性を評価すると、PDGF-B NP群でEvans blueの血管外漏出の有意な減少を認めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今のところは研究が計画書通りに順調に進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
マウス脳梗塞モデルにおいてはPDGF-B NP投与による脳梗塞体積の減少および運動機能の改善の詳細なメカニズムを検討する。具体的には、PDGF-B NPによってどの細胞が活性化しているか、またどのようなシグナルが活性化され臨床症状の改善に寄与しているかを、RNA seqにより網羅的に解析し、その結果に基づいて免疫染色やウエスタンブロット、ELISAなどによりタンパクレベルで評価していく。
マウス脳出血モデルにおいてはPDGF-B NP投与により血管外漏出が抑制されていることが症状の改善につながっていることが予想されるため、blood-brain barrier構成タンパクの解析や電子顕微鏡による形態学的変化について解析を進めていく。
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