| 研究課題/領域番号 |
24K12234
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 山形大学 |
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研究代表者 |
水戸部 祐太 山形大学, 医学部, 助教 (50810800)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2026年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2025年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 膠芽腫 / グリオーマ幹細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
グリオーマ幹細胞（GSC）は放射線治療や化学療法への抵抗性を示し、膠芽腫の局所再発を引き起こす大きな原因と考えられているが、未だ臨床応用可能な、有効なGSC排除法は確立されていないのが現状である。申請者の所属研究室ではこれまで、GSCを機能的に排除する分化誘導療法、さらにGSCを物理的に排除するGSC殺傷療法の有効性をそれぞれ報告しており、加えてそれらの方法の組み合わせが、より強力かつ画期的なGSC治療戦略となり得ることを提唱してきた。本課題ではこの着想の実験的検証を通じて膠芽腫に対する新規治療法の開発を目指す。
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| 研究実績の概要 |
グリオブラストーマの再発を防ぎ長期予後改善を目指すためには、再発の原因となるグリオーマ幹細胞を標的とする治療法開発が求められるが、グリオーマ幹細胞は放射線治療や化学療法に対して強い抵抗性を示し、未だ臨床応用可能なグリオーマ幹細胞排除法は確立されていないのが現状である。申請者の所属研究室ではこれまで、グリオーマ幹細胞を機能的に排除する分化誘導療法、さらにグリオーマ幹細胞を物理的に排除する殺傷療法の有効性をそれぞれ報告しており、加えてそれらの方法の組み合わせが、より強力かつ画期的なグリオーマ幹細胞治療戦略となり得ることを提唱してきた。さらに申請者らはこれまでに、上述のように本来高度な細胞死耐性を有するグリオーマ幹細胞にも固有の弱点(アキレス腱)が存在することを発見し、そのようなグリオーマ幹細胞固有の脆弱性を標的とすることで効果的にグリオーマ幹細胞を排除できることを示してきた。そこで本研究ではグリオーマ幹細胞の新たな「アキレス腱」の同定と、それを標的とする新規グリオーマ幹細胞殺傷薬の開発を目指し、その上で研究室においてすでに見出している分化誘導薬との組み合わせ治療の有効性についても検討を試みたいと考えている。本年度はグリオーマ幹細胞の新たな脆弱性としてMDM2 -p53経路を見出し報告したが、研究の過程で、p53活性化作用とグリオーマ幹細胞分化誘導作用を併せ持つ薬剤であるCEP1347がChk2活性化という新たな機序で放射線によるp53活性化を促進し、放射線によるグリオーマ細胞の増殖抑制効果を増強できるという予想外の知見を得て報告することができた。現在は、MDM2-p53経路がグリオーマ幹細胞のアキレス腱であるとの上記新知見に基づき、グリオーマ幹細胞に対して選択的かつ強力にp53活性化・細胞死を誘導できる薬剤の探索を行っており、すでに候補薬を見出しつつある。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
グリオーマ幹細胞の新たなアキレス腱の同定に加えて、予想外の新知見を得て報告することができた。加えて、新たなグリオーマ幹細胞殺傷薬候補も得られつつあるため。
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| 今後の研究の推進方策 |
新たに見出した候補薬について、グリオーマ幹細胞治療効果とその機序につきさらなる解析を行う。
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