新興感染症の医薬品開発における効果の異質性と評価項目の相違を考慮した評価法の提案

• 研究課題/領域番号: 24K13355
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分58010:医療管理学および医療系社会学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 上村 夕香理 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 臨床研究センター, 臨床研究センター データサイエンス部 生物統計研究室 室長 (80548537)
• 研究分担者: 坂巻 顕太郎 順天堂大学, 健康データサイエンス学部, 准教授 (30644819) ; 清水 陽介 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 臨床研究センター, データサイエンス部 生物統計研究室 上級研究員 (90909938)
• 研究期間 (年度): 2024-04-01 – 2027-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2026年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2025年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2024年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 感染症領域 / 薬剤開発 / 複数の主要評価項目 / prioritied outcome / 臨床試験 / 新興感染症 / 効果の異質性 / 主要評価項目の設定 / 交互作用

研究開始時の研究の概要

アウトブレイクした新興感染症に対する医薬品開発は、感染症及び医薬品の情報量が乏しい中で幅広い重症度の患者を同時に大規模臨床試験に組み入れ、有効性等を迅速に評価することが重要である。また、新興感染症の臨床経過は多岐に渡るため、それを適切に捉えるために複数の評価項目を考慮した主解析を行うことが有用である。しかし、重症度によりそれら評価項目の重要度および薬剤効果の大きさが異なる可能性がある。
本研究では、重症度ごとに複数の評価項目の臨床的重要度が異なる、治療効果の大きさが異なるという可能性がある中で、試験デザインと解析方法を適切に選択できる新たな統計手法の開発および薬剤評価のフレームワークを提案する。

研究実績の概要

アウトブレイクした新興感染症に対する医薬品開発は、感染症および当該医薬品の情報量が乏しい中で、軽症例から重症例まで幅広い重症度の患者を同時に迅速に臨床試験に組み入れ、迅速に有効性を評価し早期承認を目指す。一方で、重症度（サブ集団）と治療効果の間の交互作用（治療効果の異質性）を考慮した開発が必要となる可能性がある。さらに、多岐に渡る臨床経過を適切に捉えるため、主要評価項目を1つ限定することが難しいことが想定される。実際、COVID-19を対象に実施されたAdaptive Covid-19 Treatment Trial-1試験では、重症度と治療効果の間の交互作用が確認され、さらに、主要評価項目も試験期間中に変更されている。
本研究は、呼吸器新興感染症に対する薬剤開発において重要な主要評価項目として「死亡」「改善までの時間」を用いる。複数の主要評価項目を設定することによるαエラーの上昇を制御し、優先順位を立てる方法としてprioritied outcome approachに用いる。一方で、重症度に応じて優先順位が異なる可能性がある。例えば、重症例では「死亡」の方が、軽症例では「改善までの時間」の方がより優先度が高いかもしれない。また、各主要評価項目に対する薬剤効果も重症度よって異なりうる。
上記前提の下で、重症度を層とした場合、層を跨って治療効果を評価する方法、各層ごとに得られた結果を併合する方法について、統計的な性能をシミュレーション実験により評価した。併合の方法としては、O’Brien の方法 (1984）やFinkelstein Schenfeldの方法（1999）を用いた。また、後者に対しては、本試験設定に合致した検定統計量を考案した。
現在、上記結果を論文にまとめている。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

感染症領域の薬剤開発で想定される設定に対し、想定されうる複数の解析手法を整理した。また、検定統計量の考案も実施した。それに対し、シミュレーション実験を実施し、αエラーや検出力などの統計的な性質について出力している。
これらの提案、結果を現在、論文にまとめているところであり、当初の計画以上に進展している。

今後の研究の推進方策

論文投稿を実施し、国内外の学会にて発表する。