主鎖で連結した直列型ユビキチン鎖の非酵素的修飾を介したタンパク質標的分解

• 研究課題/領域番号: 24K17779
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分37010:生体関連化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 古畑 隆史 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 助教 (50882635)
• 研究期間 (年度): 2024-04-01 – 2027-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2026年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2025年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: ユビキチン / タンパク質標的分解 / 直列型

研究開始時の研究の概要

本研究は、ユビキチンとペプチドリガンドからなる二官能性融合タンパク質の設計と応用により新規タンパク質標的分解法の開発を目指すものである。特に、主鎖で繋がれたポリユビキチン鎖をユビキチンモチーフとして用いることで、DNA配列に分解誘導剤をコードし、適切なプロモーターの支配下で組織選択的な分解誘導剤の発現と標的タンパク質の分解誘導を実現することを目指す。分解誘導のトリガーとなるユビキチン化において、標的タンパク質とユビキチン連結酵素の空間的な近接を必要としないことから、酵素の変異や発現低下に伴う薬剤耐性を克服する分子基盤となることが期待される。