| 研究課題/領域番号 |
24K18788
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52040:放射線科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
巽 俊文 東京大学, アイソトープ総合センター, 特任助教 (80868232)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2026年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | プレターゲティング / 改変ビオチン / 改変ストレプトアビジン / クリアランス薬剤 / ドラッグデリバリーシステム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、独自の改変ストレプトアビジンと改変ビオチンによる薬物送達システムとクリアランス薬剤を利用することで短寿命α線放出核種であるアスタチン-211をプレターゲティング法でがん組織に迅速かつ選択的に送達させることで、従来根治が困難と考えられてきた進行がんの効果的かつ副作用を低減した治療を開拓するため、プレターゲティング治療に効果的なクリアランス剤の開発を行う。
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| 研究実績の概要 |
再発や転移により体内にひろがった進行がんに対して副作用の少ない治療薬を開発することは、がん研究の最大の課題となっている。本研究では、独自の抗体-改変ストレプトアビジン（以下Cupid）と改変ビスイミノビオチン（以下Psyche）による薬物送達システムを利用してα線放出核種であるAt-211をプレターゲティング法でがん組織に送達させることで、従来根治が困難と考えられてきた進行がんの効果的かつ副作用を低減した治療を開拓することを目的とした。
本薬物送達システムをプレターゲティング法で使用するにあたり、大きく２つの課題があった。Cupidが腫瘍へと集積した後も血中には少量のCupidが残存しており、後から投与したAt-211を担持したPsycheがCupidと血中で複合体を形成、その結果、Psycheが数時間、血中に残留することによる副作用が懸念される点2）Psyche単独の薬物動態では腎臓へのクリアランスが素早く、腫瘍に到達する前に排出が懸念される点や血中での不安定性が問題になっていた。
1)については、肝細胞表面に発現するアシアロ糖タンパク質は糖鎖末端にN-アセチルガラクトサミン(GalNAc)を有する糖タンパク質を認識し、エンドサイトーシスによりクリアランスを促進する役割を持つことから、血中に残存するCupidを取り除くため、PsycheにGalNAcを付与したクリアランス薬剤を設計し合成に着手した。
2)血中安定性の高いPsycheを合成し、高い血中安定性が確認された。論文投稿にむけて中間体等の化合物のスペクトルデータの取得を行い、論文誌に掲載された。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
本薬物送達システムをプレターゲティング法を行うにあたり、本年度は血中安定性の高いPsycheの開発および、その結果を創薬系に国際論文誌に投稿し、論文が掲載された。また、クリアランス薬剤の候補化合物の準備も終わり、翌年度に薬物動態試験を行う動物実験の準備を進めることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
Cupidが腫瘍へと集積した後も血中には少量のCupidが残存しており、後から投与したPsycheがCupidと血中で複合体を形成しまうのを回避するために、クリアランス薬剤を用いた動物実験を行う。血中複合体形成を回避できるクリアランス薬剤の種類や濃度や投与間隔などを検討する動物実験を行う。有望な条件が決まれば、担癌マウスを用いて薬物動態試験を行い、各臓器への分布を調べる。
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