| 研究課題/領域番号 |
24K19306
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
西谷 重紀 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30889407)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2026年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | ケトン体 / 脂肪細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脂肪細胞特異的Hmgcs2欠損マウス（Hmgcs2-KOマウス）を作出し、脂肪細胞由来ケトン体の生理的意義に加え、肥満２型糖尿病におけるSGLT2阻害薬の臓器保護作用および病態医学的意義を、脂肪細胞が産生するケトン体の側面から、脂肪組織・肝臓のメタボローム解析ならびに次世代シークエンス解析（RNA-seq解析、ATAC-seq解析、RNA認識モチーフ解析、ChIP-seq解析）を行い、肥満２型糖尿病における糖脂質代謝の変化を、エピジェネティックな観点も含め、網羅的・統合的に解析する。
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| 研究実績の概要 |
（１） 生理的意義の解析：脂肪細胞特異的Hmgcs2-KOマウス（KOマウス）とHmgcs2-flox/floxマウス（CONマウス）に普通食による摂食/絶食負荷を行い、体重、組織重量、血中・脂肪組織ケトン体濃度、脂肪組織・肝臓のインスリンシグナル（ウェスタンブロット）・糖取り込み、グルコース負荷試験（GTT）、インスリン感受性試験（ITT）、脂質負荷試験（FTT）、酸化ストレス指標、抗酸化因子・脂肪合成・脂肪分解等の遺伝子発現解析（qPCR）、を行う。
（２） 病態医学的意義の解析：KOマウスとCONマウスに対して高脂肪食負荷により肥満２型糖尿病モデルを作成し、さらにSGLT2阻害薬投与の有無での検討を行う。上記(１)での検討項目に加え、脂肪組織・肝臓のメタボローム解析ならびに次世代シークエンス解析（RNA-seq解析、ATAC-seq解析、RNA認識モチーフ解析、ChIP-seq解析）を行い、肥満２型糖尿病における糖脂質代謝の変化を、エピジェネティックな観点も含め、網羅的・統合的に解析する。
（３） 脂肪細胞における脂肪細胞由来ケトン体の標的因子の同定：KOマウスの脂肪組織から得た前駆脂肪細胞をin vitroで分化誘導した初代脂肪細胞、および、Hmgcs2ノックダウンした培養脂肪細胞の、次世代シークエンス解析を行い、上記(２)で同定した代謝パスウェイ・標的遺伝子や転写因子がin vitroでも内因性ケトン体合成によって制御されていることを確認する。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
途中までの経過につき、論文投稿準備中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
脂肪細胞局所におけるケトン体産生について、引き続き脂肪細胞特異的Hmgcs2欠損マウスの解析を継続し、脂肪細胞由来ケトン体の意義を解明する予定である。
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