| 研究課題/領域番号 |
24K19730
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
河原 直紀 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (70623495)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2026年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2024年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | HNF-1beta / GSK-3beta / 解糖系 / ミトコンドリア / ワールブルグ効果 / 卵巣明細胞癌 / アクチノニン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、HNF-1beta異常高発現を呈する卵巣明細胞癌の増殖を特異的に抑えるアクチノニンについて、GSK-3beta干渉あるいは阻害薬との併用において強力な抗腫瘍効果を呈することについて、その作用機序を代謝の観点から明らかにすることを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
近年、分子標的薬の登場で卵巣がんのうち漿液性癌の根治率は上昇しているが、依然卵巣明細胞癌に著効する分子標的薬は存在しない。我々は卵巣明細胞癌の特徴であるHNF-1betaの異常高発現がGSK-3betaさらにはNFkBのリン酸化を通して癌細胞の生存に寄与していることを示してきた。さらなる治療方法の確立を目指して、我々は合成致死戦略を応用し、HNF-1betaの異常高発現に対する合成致死候補を阻害薬スクリーニングで検索したところ、ミトコンドリアに作用することが報告されている薬剤を抽出した。HNF-1betaの下流に位置するGSK-3betaはグリコーゲン合成など主に代謝に関わる遺伝子である。また元来がん細胞はワールブルグ効果として知られる様に好気性環境下でもエネルギー産生をTCA回路から解糖系にシフトしていることもよく知られている。単剤投与(当薬剤、HNF-1beta、あるいはGSK-3betaの干渉／阻害だけ)では有効性が低いのに対して、併用(当薬剤とHNF-1betaまたはGSK-3betaの干渉／阻害)した場合に極めて強力な抗腫瘍効果が得られた。本研究では、これらの薬剤の併用がHNF-1betaが異常高発現している明細胞癌株の解糖系とミトコンドリアにどの様に影響するかを解明することで、抗腫瘍効果の解明と早期の臨床応用を目指す。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
メカニズムはほぼ解明されたが、矛盾する部分があるために現在追試中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
①細胞内ROSを利用したシスプラチン耐性株に対する新たな治療戦略の確立
②細胞内代謝において重要な役割を果たすGSHに着目した卵巣明細胞癌の治療戦略の確立
③脂質膜へのROS蓄積を阻害することによる卵巣明細胞癌んお治療戦略の確立
以上の観点から現在研究を遂行中である。
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