| 研究課題/領域番号 |
24K22096
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分52:内科学一般およびその関連分野
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
井口 洋平 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (80790659)
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| 研究分担者 |
佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (90710103)
飯田 円 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (40815437)
横井 聡 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 准教授 (30815460)
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
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| 研究期間 (年度) |
2024-06-28 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2025年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2024年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | ALS / TDP-43 / オリゴデンドロサイト / 空間トランスクリプトーム / 筋萎縮性側索硬化症 / 運動ニューロン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は運動神経の細胞死を主要病態とする疾患であるが、周囲のグリア細胞を含めた空間病態と関連していることが知られている。研究代表者らはALS剖検脊髄の病理学的解析の中で、ALS運動ニューロンの周囲にはオリゴデンドロサイトが増加していることに着目した。運動ニューロン周囲のオリゴデンドロサイトが保護的にニューロン過剰な興奮を調節している可能性がある。本研究ではALS剖検脊髄の空間トランスクリプトーム解析により、変性運動ニューロン周囲の特にオリゴデンドロサイトに関連した空間病態を解明しALS病態抑止療法開発への展開を目指す。
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| 研究実績の概要 |
筋萎縮性側索硬化症 (ALS) の変性運動ニューロンでは、本来核局在であるTDP-43が細胞質で凝集体として蓄積している。このTDP-43の局在変化 (TDP-43の機能喪失) と凝集体形成がALSの運動ニューロン変性の中心的病態と考えられている。一方で運動ニューロン周囲の環境を規定するミクログリアやアストロサイトが活性化しニューロン変性を誘導する病態 (非自立性細胞死) が注目されている。ALSにおける運動ニューロン変性は周囲の空間病態と密接に関連している。我々は脊髄前角の病理学的解析を行い、TDP-43凝集体を有する変性運動ニューロンの周囲には近接するグリア細胞が増加していることに着目した。これらの細胞の大半は形態学的にも免疫染色によってもオリゴデンドロサイトであることを確認した。オリゴデンドロサイトが接している運動ニューロンでは核の形態が保たれている傾向があり、核の形態が不整なニューロンでは近接するオリゴデンドロサイトは観察されなかった。つまり変性が比較的軽度な運動ニューロンにはオリゴデンドロサイトが多く集簇していた。我々はALSの変性ニューロンの状態に応じてその周囲の環境、すなわち周囲のグリア細胞の状態が異なるのではないか考えALS脊髄の空間トランスクリプトーム解析を計画した。本年度はALSと疾患コントロール剖検脊髄パラフィン包埋サンプルからRNAを抽出し、そのRNAの品質を確認した。RNAの品質が比較的保たれたALS３例、疾患コントロール3例を選出し、空間トランスクリプトーム解析用のスライドの作成を完了した。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
空間トランスクリプトーム解析を行うにあたり、TDP-43病理が存在し運動ニューロンが比較的残存しているサンプルの選別とその後組織のRNA品質の評価を入念に行った。来年度早々に空間トランスクリプトーム解析を開始できる見通しである。
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| 今後の研究の推進方策 |
ALSと疾患コントロールの剖検脊髄サンプルを用いて空間トランスクリプトーム解析を行う。正常運動ニューロン周囲の状態とALS変性ニューロン周囲の空間病態を比較検討しALS病態の解明を目指す。
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