フェノール類の直截的なトリフルオロメチル化反応の開発

研究課題

研究課題/領域番号	24KJ0246
研究種目	特別研究員奨励費
配分区分	基金
応募区分	国内
審査区分	小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
研究機関	公益財団法人相模中央化学研究所
研究代表者	西依隆一公益財団法人相模中央化学研究所, その他部局等, 特別研究員(PD)
研究期間 (年度)	2024-04-01 – 2027-03-31
研究課題ステータス	交付 (2024年度)
配分額 *注記	3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円) 2026年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円) 2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円) 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード	トリフルオロメチル化 / フェノール / 有機分子触媒 / 官能基選択性
研究開始時の研究の概要	フェノール類の直截的なトリフルオロメチル化反応の開発は、未踏の医薬品候補化合物の提供に寄与することから、新規医薬品の開発に向けて確立すべき科学技術である。しかし、トリフルオロメトキシ基を有するアレーン類を効率的に創製するための、フェノール類を用いた官能基選択的トリフルオロメチル化反応は、いまだ困難な課題として残されている。本研究では、独自のアイデアに基づいて設計した二官能性カルコゲナイド触媒を利用することで、本課題の解決に挑む。触媒骨格に水素結合供与基を組み込むことで、トリフルオロメチル化剤前駆体の反応系内での活性化を活用し、フェノール類への高効率的トリフルオロメチル基導入法の開発に取り組む。
研究実績の概要	フェノール類の直裁的なトリフルオロメチル化反応の開発は、未踏の医薬品候補化合物の提供に寄与することから、新規医薬品の開発に向けて確立すべき科学技術である。しかし、トリフルオロメトキシ基を有するアレーン類を効率的に創製するための、フェノール類を用いた官能基選択的トリフルオロメチル化反応は、いまだ困難な課題として残されている。本研究では、独自のアイデアに基づいて設計した二官能性カルコゲナイド触媒を利用することで、本課題の解決に挑む。触媒骨格に水素結合供与基を組み込むことで、トリフルオロメチル化前駆体の反応性内での活性化を活用し、フェノール類への高効率的トリフルオロメチル基導入法の開発に取り組む。当初計画した新規求電子的トリフルオロメチル化剤の開発を行っていた過程で、求電子候補剤であるN-トリフルオロメチルイミダゾール類およびN-トリフルオロメチルイミダゾリニウム塩がこれまでオゾン層破壊物質の一種であるジブロモジフルオロメタンを用いて合成されていた課題に直面した。この課題を解決するべく代替法の開発に取り組んだ。具体的には、より優れた環境調和性を有するトリフルオロヨードメタンを用いたイミダゾール類のN-ジフルオロヨードメチル化反応を検討した。その結果、リチウムヘキサメチルジシラジドが、本反応には効果的であることを明らかにした。また、本手法により、N-ジフルオロヨードメチルイミダゾール類を得ることに成功した。本手法は、天然物や医薬品等の構造で見られるイミダゾール骨格に、代謝安定性の変化など様々な効果を付与するトリフルオロメチル基を導入する手法となり得るため、当初計画していた求電子剤としての利用のみならず、新規医薬品候補化合物としての利用が期待される。
現在までの達成度	現在までの達成度 3: やや遅れている理由今年度は, 申請当初計画していたように, 比較的安価なトリフルオロメチル源を出発原料に, 新規求電子的トリフルオロメチル化剤の合成を検討した。N-トリフルオロメチルイミダゾリニウム塩が新規求電子剤の候補として選定されたが, その合成検討過程で, イミダゾール類のN-トリフルオロメチル化は, オゾン層破壊能の大きく, その仕様が規制されつつある, ジブロモジフルオロメタンを用いて行われていることが分かった。そこで, 代替法として, まずは, 優れた環境調和性を有するトリフルオロヨードメタンを出発原料に, 求電子的トリフルオロメチル化剤の合成検討を行うことにした。イミダゾール類にトリフルオロヨードメタン存在下塩基を作用させることでN-ジフルオロヨードメチル化反応が進行することを見出した。しかし, N-トリフルオロメチルイミダゾールおよびN-トリフルオロメチルイミダゾリニウム塩の合成に至っておらず, 申請当初計画していた, 試薬の有効性を評価するモデル反応への適用検討については, 研究の進展が遅れている。
今後の研究の推進方策	初年度に見出したイミダゾール類のN-ジフルオロヨードメチル化反応を基盤とした, N-トリフルオロメチルイミダゾールおよびN-トリフルオロメチルイミダゾリニウム塩の合成検討を行う。合成した新規求電子的トリフルオロメチル化剤を用いて, 本研究課題であるフェノール類の直接的トリフルオロメチル化反応への適用について検討を行う。また, 新規求電子的トリフルオロメチル化剤としての有効性を調べるため, フェノール類以外の基質（アニリン, チオフェノール, 糖質, アミノ酸など）について, 検討する。