保存された染色体分配の制御機構

• 研究課題/領域番号: 25000014
• 研究種目: 特別推進研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 渡邊 嘉典 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (20212326)
• 研究期間 (年度): 2013 – 2017
• 研究課題ステータス: 交付 (2016年度)
• 配分額: 541,320千円 (直接経費: 416,400千円、間接経費: 124,920千円); 2017年度: 110,240千円 (直接経費: 84,800千円、間接経費: 25,440千円); 2016年度: 95,940千円 (直接経費: 73,800千円、間接経費: 22,140千円); 2015年度: 80,210千円 (直接経費: 61,700千円、間接経費: 18,510千円); 2014年度: 90,350千円 (直接経費: 69,500千円、間接経費: 20,850千円); 2013年度: 164,580千円 (直接経費: 126,600千円、間接経費: 37,980千円)
• キーワード: 遺伝学 / コヒーシン / 減数分裂 / 染色体 / 癌

研究実績の概要

減数分裂期ではDNA複製に伴って姉妹染色分体が接着(コヒージョン)した後、二回の連続した染色体分配が起きる。第一分裂では姉妹染色分体は同一極へと分配され、続く第二分裂は両極へと分配される。第一分裂期では、Sgo1によってセントロメア領域の接着が保護され、この接着は続く第二分裂を正確に行うために必要である。Sgo1は動原体因子Bub1に依存してセントロメアへ集積して機能することが知られている。また減数第一分裂期特異的な動原体因子Moa1(Meikin)とその下流因子Plo1キナーゼにも、セントロメアの接着を保護する機能があることが知られていたが、その詳細な分子メカニズムはこれまで不明であった。本研究により、減数分裂期においてMoa1-Plo1がセントロメア領域の動原体因子Spc7をリン酸化し、その結果Bub1を動原体へ集積し、Sgo1の十分な局在化に寄与することが示された(Genes to Cells 2017)。
正確な染色体分配を保証するためには、複製された姉妹染色分体が分裂中期まで接着され、細胞の両極から伸長するスピンドル微小管により正しく捉えられる必要がある。姉妹染色分体間の接着は、リング状のタンパク質複合体であるコヒーシンによって担われている。一方、ヒストン・キナーゼHrkl/Haspinは、セントロメアへ局在し、姉妹染色体の両方向性結合を確立させる働きがあるAuroraBキナーゼをセントロメアへと呼び込む働きがある。本研究では、コヒーシンサブユニットのひとつであるPds5が、コヒーシン制御因子およびHrkl/Haspinと直接相互作用することを示した。すなわち、Pds5は保存された結合モチーフを使って、細胞内の複数の制御因子と相互作用することで、正確な染色体分配を保証していることを明らかにした(Curr Bio1 2017)。
マウスの生殖細胞特異的な発現をする因子のスクリーニングで得られた染色体軸因子Iho1が、染色体軸で組み換えに関わっていることを明らかにした(Nature Cel1 Bio1 2016)。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

減数分裂の動原体の制御因子Moal(Meikin)によるセントロメアの接着保護機構の一端が明らかになった。染色体の二方向制御因子Haspinのセントロメア局在機構が明らかになった。マウスの生殖細胞での染色体組み換え制御機構の一端が明らかになった。

今後の研究の推進方策

今回の分裂酵母における解析から、Moa1-Plo1依存的な接着保護機構には、Sgo1の局在制御以外に別の経路があることも分かってきた。これに関しては、Moa1-Plo1がコヒーシン複合体のサブユニットのひとつであるRec8をリン酸化することで、Sgo1依存的にコヒーシンが保護されやすくなるという予備的な結果を得ている。今後は、その分子機構を詳細に解析する。また、マウスにおいても同様の制御があるか調べる。
マウスの生殖細胞で、相同染色体のペアリングに関わる因子の同定を進める。特に、我々が今までにRad21Lコヒーシンがペアリングに関わることを明らかにしてきた。今後は、Rad21Lと複合体を形成する因子を探索し、ペアリングの分子機構の解明を目指す。

評価記号

評価結果 (区分)

A+: 当初目標を超える研究の進捗があり、期待以上の成果が見込まれる

研究成果

• [雑誌論文] Pds5 Regulates Sister-Chromatid Cohesion and Chromosome Bi-orientation through a Conserved Protein Interaction Module. (2017)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Yamagishi Y, Shintomi-Kawamura M, Abe M, Tanno Y, Watanabe Y.
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1005-1012
  • DOI: 10.1016/j.cub.2017.02.066
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The cohesin REC8 prevents illegitimate inter-sister synaptonemal complex assembly. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro, K., and Watanabe, Y.
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 17 号: 6 ページ: 783-784
  • DOI: 10.15252/embr.201642544
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Meiotic DNA break formation requires the unsynapsed chromosome axis-binding protein IHO1 (CCDC36) in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Stanzione, M., Baumann, M., Papanikos, F., Dereli, I., Lange, J., Ramlal, A., Tränkner, D., Shibuya, H., de Massy, B., Watanabe, Y., Jasin, M., Keeney, S., and Tóth A.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 18 号: 11 ページ: 1208-1220
  • DOI: 10.1038/ncb3417
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Essential role of the Cdk2 activator RingoA in meiotic telomere tethering to the nuclear envelope. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mikolcevic, P., Isoda, M., Shibuya, H., del Barco Barrantes, I., Igea, A., Suja, J. A., Shackleton, S., Watanabe, Y., and Nebreda, A. R.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 11084-11084
  • DOI: 10.1038/ncomms11084
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MEI4: a central player in the regulation of meiotic DNA double strand break formation in the mouse (2015)
  • 著者名/発表者名: Kumar R., Ghyselinck N., Ishiguro K., Watanabe Y., Kouznetsova A., Höög C., Strong E., Schimenti J., Daniel K., Toth A., de Massy B.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 128 ページ: 1800-1811
  • DOI: 10.1242/jcs.165464
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mad1 promotes chromosome congression by anchoring a kinesin motor to the kinetochore. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Akera, Yuhei Goto, Masamitsu Sato, Masayuki Yamamoto, Yoshinori Watanabe
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 17(9) 号: 9 ページ: 1124-1133
  • DOI: 10.1038/ncb3219
  • 査読あり
• [雑誌論文] The inner centromere-shugoshin network prevents chromosomal instability. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanno, Y., Susumu, H., Kawamura, M., Sugimura, H., Honda, T., and Watanabe, Y.
  • 雑誌名: Science 巻: 349 ページ: 1237-1240
  • 査読あり
• [雑誌論文] MAJIN links telomeric DNA to the nuclear membrane by exchanging telomere cap. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibuya, H., Hernandez-Hemandez, A., Morimoto, A., Negishi, L., Hoog, C., and Watanabe, Y.
  • 雑誌名: Cell 巻: 163 号: 5 ページ: 1252-1266
  • DOI: 10.1016/j.cell.2015.10.030
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylation of Cohesin Recll/SA3 by Casein Kinase 1 Promotes Homologous Recombination by Assembling the Meiotic Chromosome Axis (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakuno, T., and Watanabe, Y.
  • 雑誌名: Developmental Cell 巻: 32 号: 2 ページ: 220-230
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2014.11.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meikin is a conserved regulator of meiosis-I-specific kinetochore function (2015)
  • 著者名/発表者名: Kim, J., Ishiguro, K., Nambu, A., Akiyoshi, B., Yokobayashi, S., Kagami, A., Ishiguro, T., Pendas, A.M., Takeda, N., Sakakibara, Y., Kitajima, T.S., Tanno, Y., Sakuno, T., and Watanabe, Y.
  • 雑誌名: Nature 巻: 517 号: 7535 ページ: 466-471
  • DOI: 10.1038/nature14097
  • 査読あり
• [雑誌論文] The meiosis-specific modification of mammalian telomeres (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibuya, H., Watanabe, Y.
  • 雑誌名: Cell cycle 巻: 13 号: 13 ページ: 2024-2028
  • DOI: 10.4161/cc.29350
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meiosis-specific cohesin mediates homolog recognition in mouse spermatocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro KI., Kim J., Shibuya H., Hernandez-Hernandez A., Suzuki A., Fukagawa T., Shioi G., Kiyonari H., Li XC., Schimenti J., Hoog C., Watanabe Y.
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 28 号: 6 ページ: 594-607
  • DOI: 10.1101/gad.237313.113
  • 査読あり
• [雑誌論文] The TRF1-binding protein TERB1 promotes chromosome movement and telomere rigidity in meiosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibuya, H., Ishiguro, K., and Watanabe, Y.
  • 雑誌名: Nat. Cell Biol. 巻: 16 号: 2 ページ: 145-156
  • DOI: 10.1038/ncb2896
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasticity and epigenetic inheritance of centromere-specific histone H3 (CENP-A)-containing nucleosome positioning in the fission yeast. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yao J, Liu X, Sakuno T, Li W, Xi Y, Aravamudhan P, Joglekar A, Li W, Watanabe Y, He X.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 号: 26 ページ: 19184-19196
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.471276
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular Mechanisms of Meiotic Chromosome Segregation in Eukaryotes (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y.
  • 学会等名: Mendel lectures
  • 発表場所: ブルノ(チェコ)
  • 年月日: 2016-10-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation and Function of the Kinetochore Protein Shugoshin (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y.
  • 学会等名: Genomic Instability Gordon Research Conference
  • 発表場所: 香港(中国)
  • 年月日: 2016-07-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 体細胞分裂と減数分裂における染色体の方向性を決める分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 嘉典
  • 学会等名: IGERグリーン自然科学レクチャー
  • 発表場所: 名古屋大学(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2016-07-15
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of Chromosome Mono-Orientation in Meiosis Ⅰ (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y.
  • 学会等名: The Meiosis Gordon Research Conferences
  • 発表場所: ニューロンドン(アメリカ)
  • 年月日: 2016-06-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying faithful chromosome segregation-Inner centromere-shugoshin network- (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 嘉典
  • 学会等名: CDB Lecture
  • 発表場所: 理化学研究所 多細胞システム形成研究センター(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2016-06-13
  • 招待講演
• [学会発表] Chromosome orientation in meiosis and mitosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y.
  • 学会等名: EMBO Workshop, The Cell Cycle
  • 発表場所: ブタペスト(ハンガリー)
  • 年月日: 2015-09-05
  • 説明: 【発表確定】
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of reductional chromosome segregation in meiosis I (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y.
  • 学会等名: EMBO Conference, Meiosis
  • 発表場所: オックスフォード(イギリス)
  • 年月日: 2015-08-31
  • 説明: 【発表確定】
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Madl promotes chromosome congression by anchoring a kinesin motor to the kinetochore (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y.
  • 学会等名: Pombe2015 : 8th International Fission Yeast Meeting
  • 発表場所: 生田神社(兵庫県・神戸市)
  • 年月日: 2015-06-24
  • 説明: 【発表確定】
  • 国際学会
• [学会発表] A dual-kinase feedback loop acts as a tension-sensor at the centyomere (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y.
  • 学会等名: EMBO Workshop, SMC proteins
  • 発表場所: ウィーン(オーストリア)
  • 年月日: 2015-05-13
  • 説明: 【発表確定】
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The inner centromere-shugoshin network prevents chromosomal instability (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y.
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフイコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] Chromosome Segregation in Mouse Meiosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y.
  • 学会等名: The Meiosis Gordon Research Conferences
  • 発表場所: New London, NH, U.S.
  • 年月日: 2014-06-04
  • 招待講演
• [学会発表] The inner centromere-shugoshin network prevents chromosomal instability (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y.
  • 学会等名: DKFZ-ZMBH Alliance Forum
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
  • 年月日: 2014-04-24
  • 招待講演
• [学会発表] The spindle assembly checkpoint (SAC) network links directly to chromosome alignment (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y.
  • 学会等名: Cell Biology of Yeasts
  • 発表場所: New York, U.S.
  • 年月日: 2013-11-08
  • 招待講演
• [学会発表] Cohesin Rad21L mediates DSB-independent homolog pairing in mouse spermatocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y.
  • 学会等名: EMBO Workshop on : Meiosis
  • 発表場所: Dresden, Germany
  • 年月日: 2013-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] The major mechanism of chromosomal instability in cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y.
  • 学会等名: Wenner-Gren Foundations International Symposium "Meiosis and chromosome segregation-a mammalian perspective
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2013-08-30
  • 招待講演
• [図書] 「Overview (特集 染色体研究update)」 『細胞工学』 34(11) (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 嘉典
  • 総ページ数: 86
  • 出版者: 学研メディカル秀潤社
  • 説明: 【発行確定】
• [図書] 「染色体の分配異常とがん(特集 染色体研究update)」 『細胞工学』 34(11) (2015)
  • 著者名/発表者名: 丹野 悠司、渡邊 嘉典
  • 総ページ数: 86
  • 出版者: 学研メディカル秀潤社
  • 説明: 【発行確定】
• [図書] 「カレントトピックス : 減数第一分裂に特異的な染色体分配を制御する新規動原体因子MEIKIN」 『実験医学』 33(9) (2015)
  • 著者名/発表者名: 石黒啓一郎、金 智慧、渡邊嘉典
  • 総ページ数: 139
  • 出版者: 羊土社
  • 説明: 【発行確定】
• [図書] 染色体と細胞核のダイナミクス-DNAを操る細胞の仕組み : 減数分裂期染色体構造とダイナミクス (2013)
  • 著者名/発表者名: 作野 剛士、渡邊 嘉典
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: 化学同人
• [図書] 実験医学, 31 (6) : 減数分裂特異的コヒーシンと染色体異数性疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石黒 啓一郎、渡邊 嘉典
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/watanabe-lab/watanabe_lab/Home.html
• [備考]
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/watanabe-lab/watanabe_lab/Home.html
• [備考]
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/watanabe-lab/watanabe_lab/Home.html