プロテアソームの動態と機能制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 25221102
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 村田 茂穂 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20344070)
• 研究期間 (年度): 2013-05-31 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 173,160千円 (直接経費: 133,200千円、間接経費: 39,960千円); 2017年度: 38,220千円 (直接経費: 29,400千円、間接経費: 8,820千円); 2016年度: 34,840千円 (直接経費: 26,800千円、間接経費: 8,040千円); 2015年度: 37,570千円 (直接経費: 28,900千円、間接経費: 8,670千円); 2014年度: 40,560千円 (直接経費: 31,200千円、間接経費: 9,360千円); 2013年度: 21,970千円 (直接経費: 16,900千円、間接経費: 5,070千円)
• キーワード: プロテアソーム / ユビキチン / タンパク質分解 / タンパク質品質管理 / 神経変性 / がん / 転写 / Nrf1 / siRNAスクリーニング / 病態生理 / 転写制御 / 分子集合 / タンパク質恒常性 / 細胞内動態 / 病態

研究成果の概要

プロテアソームは、生命活動の中心的な構成要素であるタンパク質の代謝回転を制御する細胞内タンパク質分解酵素であり、多様な生体反応を迅速に進める手段として不可欠な役割を果たしている。本研究は、プロテアソームを制御するメカニズム、プロテアソーム機能の破綻により病態に至るメカニズムの解明を目指し、分子レベルから個体レベルまでの解析を行った。その結果、プロテアソーム産生に必要な分子の発見、組織特異的プロテアソームの機能解明、プロテアソーム機能低下に対する様々な代償機構の発見を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、ヒトの主要な病態において、プロテアソーム量や活性の上昇あるいは低下が関与していることが明らかになってきた。がん組織ではプロテアソームが高発現しており、多発性骨髄腫治療におけるプロテアソーム活性阻害剤bortezomibの成功以来、有望な分子標的として注目を浴びている。一方、プロテアソームの発現量と活性の低下は、加齢に伴う神経変性や自己炎症症候群などタンパク質恒常性の破綻に起因する病態の主要因となる。本研究成果はこれら疾患に対する新しい治療戦略開発の基盤を提供する成果である。

評価記号

検証結果 (区分)

A+

研究成果

• [国際共同研究] Ottawa Hospital Research Institute(カナダ)
• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital/National Cancer Institute(米国)
• [雑誌論文] Restricted Expression of the Thymoproteasome Is Required for Thymic Selection and Peripheral Homeostasis of CD8+ T Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomaru Utano、Konno Saori、Miyajima Syota、Kimoto Rikuto、Onodera Mari、Kiuchi Shizuka、Murata Shigeo、Ishizu Akihiro、Kasahara Masanori
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 26 号: 3 ページ: 639-651
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.078
  • NAID: 120006595593
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thymoproteasome and peptidic self (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahama Y, Ohigashi I, Murata S, Tanaka K.
  • 雑誌名: Immunogenetics 巻: 71 号: 3 ページ: 217-221
  • DOI: 10.1007/s00251-018-1081-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of the 26S proteasome by Nrf1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Koizumi S, Hamazaki J, Murata S.
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 94 号: 8 ページ: 325-336
  • DOI: 10.2183/pjab.94.021
  • NAID: 130007497652
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2018-10-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PAC1-PAC2 proteasome assembly chaperone retains the core α4-α7 assembly intermediates in the cytoplasm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Sahara K, Hirayama S, Zhao X, Watanabe A, Hamazaki J, Yashiroda H, Murata S.
  • 雑誌名: Gene to Cells 巻: 10 号: 10 ページ: 839-848
  • DOI: 10.1111/gtc.12631
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Specific modification of aged proteasomes revealed by tag-exchangeable knock-in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomita, T., Hirayama, S., Sakurai, Y., Ohte, Y., Yoshihara, H., Saeki, Y., Hamazaki, J., and Murata, S.
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol. 巻: 39 号: 1
  • DOI: 10.1128/mcb.00426-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The immunoproteasome and thymoproteasome: functions, evolution and human disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata S, Takahama Y, Kasahara M, Tanaka K
  • 雑誌名: Nature Immunol. 巻: 19 号: 9 ページ: 923-931
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0186-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ubiquitin-Binding Protein CG5445 Suppresses Aggregation and Cytotoxicity of Amyotrophic Lateral Sclerosis-linked TDP-43 in Drosophila. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uechi H, Kuranaga E, Iriki T, Takano K, Hirayama S, Miura M, Hamazaki J, Murata S.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 3 号: 3
  • DOI: 10.1128/mcb.00195-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Foxn1-β5t transcriptional axis controls CD8+ T cell production in the thymus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uddin MM, Ohigashi I, Motosugi R, Nakayama T, Sakata M, Hamazaki J, Nishito Y, Rode I, Tanaka K, Takemoto T, Murata S, Takahama Y.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 14419-14419
  • DOI: 10.1038/ncomms14419
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The aspartyl protease DDI2 activates Nrf1 to compensate for proteasome dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi S, Irie T, Hirayama S, Sakurai Y, Yashiroda H, Naguro I, Ichijo H, Hamazaki J, Murata S.
  • 雑誌名: Elife 巻: 18357 ページ: 18357-18357
  • DOI: 10.7554/elife.18357
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Essential role of specialized proteasome subunits in thymic selection of CD8 T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kincaid, E. Z., Murata, S., Tanaka, K., and Rock, K. L.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 17 号: 8 ページ: 938-945
  • DOI: 10.1038/ni.3480
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Proteasome Impairment Induces Recovery of Mitochondrial Membrane Potential and an Alternative Pathway of Mitochondrial Fusion (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirozu R, Yashiroda H, Murata S
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 36 号: 2 ページ: 347-362
  • DOI: 10.1128/mcb.00920-15
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TCR affinity for thymoproteasome-dependent positively selecting peptides conditions antigen responsiveness in CD8(+) T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Takada K, Van Laethem F, Xing Y, Akane K, Suzuki H, Murata S, Tanaka K, Jameson SC, Singer A, Takahama Y.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 16 号: 10 ページ: 1069-1076
  • DOI: 10.1038/ni.3237
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Redundant roles of Rpn10 and Rpn13 in recognition of ubiquitinated proteins and cellular homeostasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamazaki J, Hirayama S, Murata S. Redundant roles of Rpn10 and Rpn13 in recognition of ubiquitinated proteins and cellular homeostasis.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 11 号: 7 ページ: e1005401-e1005401
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005401
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sirt1-deficiency causes defective protein quality control (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Hamazaki J, Hirayama S, McBurney MW, Yashiroda H, Murata S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 12613-12613
  • DOI: 10.1038/srep12613
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Muscle Segment Homeobox Genes Direct Embryonic Diapause by Limiting Inflammation in the Uterus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Cha, J., Burnum-Johnson, K.E., Bartos, A., Li, Y., Baker, ES., Tilton, S.C., Webb-Robertson, B.J., Piehowski, P.D., Monroe, M.E., Jegga, A.G., Murata, S., Hirota, Y., Dey, S.K.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 290 号: 24 ページ: 15337-15349
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.655001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The thymic cortical epithelium determines the TCR repertoire of IL-17-producing gdT cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nitta T, Muro R, Shimizu Y, Nitta S, Oda H, Ohte Y, Goto M, Yanobu R, Narita T, Takayanagi H, Yasuda H, Okamura T, Murata T, Suzuki H.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: なし 号: 5 ページ: 638-653
  • DOI: 10.15252/embr.201540096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of minimum Rpn4-responsive elements in genes related to proteasome functions. Shirozu R, Yashiroda H, *Murata S (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirozu R, Yashiroda H, Murata S
  • 雑誌名: FEBS Letter 巻: 589 号: 8 ページ: 933-940
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.02.025
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thymoproteasomes produce unique peptide motifs for positive selection of CD8(+) T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Takada K, Ohte Y, Kondo H, Sorimachi H, Tanaka K, Takahama Y, Murata S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 7484-7484
  • DOI: 10.1038/ncomms8484
  • NAID: 120006999409
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] N-terminal α7 deletion of the proteasome 20S core particle substitutes for yeast PI31 function. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yashiroda H, Toda Y, Otsu S, Takagi K, Mizushima T, Murata S.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 35(1) 号: 1 ページ: 141-52
  • DOI: 10.1128/mcb.00582-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of minimum Rpn4-responsive elements in genes related to proteasome functions (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirozu R, Yashiroda H, Murata S
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 589 ページ: 933-940
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of Testis-Specific Proteasome Subunit α4s in Mammals (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Uechi, Jun Hamazaki, and Shigeo Murata
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 289 号: 18 ページ: 12365-12374
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.558866
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assembly mechanisms of specialized core particles of the proteasome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Bai M, Zhao X, Sahara K, Ohte Y, Hirano Y, Kaneko T, Yashiroda H, Murata S.
  • 雑誌名: Biomolecules. 巻: 4(3) 号: 3 ページ: 662-77
  • DOI: 10.3390/biom4030662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative live-cell imaging reveals spatio-temporal dynamics and cytoplasmic assembly of the 26S proteasome (2014)
  • 著者名/発表者名: Pack, CG., Yukii, H., Toh-e, A., Kudo, T., Tsuchiya, H., Kaiho, A., Sakata, E., Murata, S., Sako, Y., Baumeister, W., Tanaka, K., and Saeki, Y.
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 3396-3396
  • DOI: 10.1038/ncomms4396
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mechanism for molecular assembly of the proteasome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sahara K, Kogleck L, Yashiroda H, Murata S.
  • 雑誌名: Adv Biol Regul. 巻: 54 ページ: 51-8
  • DOI: 10.1016/j.jbior.2013.09.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Bag6 and theTRC pathwayin proteasome assembly (2013)
  • 著者名/発表者名: Akahane, T., Sahara, K., Yashiroda, H., Tanaka, K., andMurata, S.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 号: 1 ページ: 2234-2234
  • DOI: 10.1038/ncomms3234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aire-expressing thymic medullary epithelial cells originate from β5t-expressing progenitor cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohigashi, I., Zuklys, S., Sakata, M., Mayer, GE., Zhanybekova. S., Murata, S., Tanaka, K., Hollander, G., and Takahama, Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110 号: 24 ページ: 9885-9890
  • DOI: 10.1073/pnas.1301799110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective immune responses in mice lacking LUBAC-mediated linear ubiquitination in B cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, Y., Sano, S., Nakahara, M., Murata, S., Kometani, K., Aiba, Y., Sakamoto, S., Watanabe, Y., Tanaka, K., Kurosaki, T., and lwai, K.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 32 号: 18 ページ: 2463-2476
  • DOI: 10.1038/emboj.2013.184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keratin 8 Is Required for the Maintenance of Architectural Structure in Thymus Epithelium. (2013)
  • 著者名/発表者名: Odaka, C.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 9 ページ: 75101-75101
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0075101
  • 査読あり
• [学会発表] How cells respond to proteasome impairment (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Murata
  • 学会等名: X-ZOMES Conference 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] How cells respond to proteasome impairment (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Murata
  • 学会等名: 8th workshop on proteasome and autophagy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] プロテアソーム機能低下時の細胞応答機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村田茂穂
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of ubiquitination in nuclear export of proteins (2018)
  • 著者名/発表者名: 村田茂穂
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] A genome-wide siRNA screen reveals a new ubiquitin binding protein, which exports ubiquitinated proteins from the nucleus (2018)
  • 著者名/発表者名: 平山尚志郎、伊藤隆裕、村田茂穂
  • 学会等名: International Symposium on "Proteins; from the Cradle to the Grave"
  • 国際学会
• [学会発表] プロテアソーム：多彩な生命活動を支えるタンパク質分解装置のバイオロジー (2017)
  • 著者名/発表者名: 村田 茂穂
  • 学会等名: 高等研プロジェクト「生命活動を生体高分子への修飾から俯瞰する」
  • 発表場所: 国際高等研究所（京都府木津川市）
  • 年月日: 2017-01-23
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of molecules involved in Nrf1 activation in response to proteasome inhibition (2016)
  • 著者名/発表者名: 村田 茂穂
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation mechanism of proteasome activity (Keynote lecture) (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Murata
  • 学会等名: 3rd proteostasis action meeting "Proteostasis and its Biological Implications"
  • 発表場所: Lisbon (Portugal)
  • 年月日: 2016-11-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of molecules involved in Nrf1 activation in response to proteasome inhibition (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Murata, Shun Koizumi, Jun Hamazaki
  • 学会等名: FASEB SRC "Ubiquitin & Cellular Regulation"
  • 発表場所: Big Sky, Montana (USA)
  • 年月日: 2016-06-12
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation mechanism of proteasome activity (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Murata
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Symposium "Ubiquitin Family. Autophagy, and Diseases"
  • 発表場所: Suzhou (China)
  • 年月日: 2016-04-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] プロテアソームの多様性と生体制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村田茂穂
  • 学会等名: 第32回高峰カンファレンス
  • 発表場所: 如水会館（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-03-11
  • 招待講演
• [学会発表] プロテアソームの多様性による生体制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村田茂穂
  • 学会等名: 第4回CAKIカンファレンス
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル広島（広島県広島市）
  • 年月日: 2016-01-09
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation mechanisms of the proteasome (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Murata
  • 学会等名: Ubiquitin international symposium "Diverse functions of Ubiquitin : Degradation, Signaling, and Beyond"
  • 発表場所: 京都大学（京都府京都市）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] プロテアソームの多様性と生体制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村田茂穂
  • 学会等名: 第7回免疫適塾
  • 発表場所: スターツ総合研修センター（茨城県つくばみらい市）
  • 年月日: 2015-07-05
  • 招待講演
• [学会発表] 胸腺プロテアソームによるT細胞正の選択の新しい機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村田茂穂
  • 学会等名: 平成27年度日本生化学会関東支部例会/第56回新潟生化学懇話会
  • 発表場所: 新潟日報メディアシップ（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] ミスフォールドタンパク質の細胞内動態制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村田茂穂
  • 学会等名: 第9回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 岡山大学（岡山市）
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] Rpn13 and Rpn10 coordinately play a role in degradation of ubiquitinated protein in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Murata
  • 学会等名: EMBO-CONICET ubiquitin conference 2014 "Ubiquitin & ubiquitin-like proteins: At the crossroads from chromatin to protein."
  • 発表場所: Buenos Aires. Argentina
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-24
• [学会発表] プロテアソームの制御による生体調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村田茂穂
  • 学会等名: 第19回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（豊中市）
  • 年月日: 2014-08-08 – 2014-08-09
  • 招待講演
• [学会発表] Thymoproteasome generates unique peptides that elicit positive selection of developing T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Murata
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Symposium "Protein Modification & Homeostasis"
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 年月日: 2014-06-16 – 2014-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] The mechanism for molecular assembly of the proteasome (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Murata
  • 学会等名: 54th international symposium on “ Biological Regulation and Enzyme Activity in Normal and Neoplastic Tissues
  • 発表場所: Bologna, Italy
  • 招待講演
• [学会発表] Presentation of unique peptide repertoire on MHC class I by the thymoproteasome (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Murata
  • 学会等名: The 5th IGAKUKEN international symposium on “Autophagy”
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Diversity of the proteasome (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Murata
  • 学会等名: The 35th Naito conference on “The ubiquitin-proteasome system: From basic mechanisms to pathophysiological roles
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] The mechanism for molecular assembly of the proteasome (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Murata
  • 学会等名: 第86回日本生化学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 招待講演
• [学会発表] プロテアソームの制御メカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: 村田茂穂
  • 学会等名: 第65回日本細胞生物学会年会
  • 発表場所: ウインク愛知（名古屋）
  • 招待講演
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科蛋白質代謝学教室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~tanpaku/
• [備考] 教室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~tanpaku/
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科蛋白質代謝学教室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~tanpaku/