健康長寿のための普遍的代謝調節経路の包括的研究

• 研究課題/領域番号: 25221307
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
• 研究期間 (年度): 2013-05-31 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2014年度)
• 配分額: 136,110千円 (直接経費: 104,700千円、間接経費: 31,410千円); 2014年度: 44,200千円 (直接経費: 34,000千円、間接経費: 10,200千円); 2013年度: 91,910千円 (直接経費: 70,700千円、間接経費: 21,210千円)
• キーワード: 糖尿病 / 寿命 / カロリー制限 / AdipoR活性化薬

研究実績の概要

過食・運動不足による肥満を基盤病態とするメタボリックシンドローム・糖尿病・心血管疾患・癌・アルツハイマー病が激増している。そのような現状に対し、栄養状態に対する生体反応を適切にコントロールすることによって寿命の延長や若さを維持することが可能 だと考えられ、健康長寿を実現する方法が待望されている。我々はごく最近、抗糖尿病ホルモンであるアディポネクチン/アディポネクチン受容体（AdipoR）シグナルが新規の寿命決定に深く関わる重要なシグナルであることを明らかにし、その活性化低分子化合物（AdipoRon）の取得にも成功している。本研究課題では、それらのシーズを活かし、下記の（１）から（３）を目的とし、研究を推進した。
（１）「寿命延長効果をもたらす高等生物に適したカロリー制限の科学と方法（栄養素の量と質）を明らかにする 」 カロリー制限を 一定とした上で、炭水化物、タンパク質、脂質の割合を変動させ、様々な栄養条件下におけるマウスの寿命を検討する実験を開始し、定期的に全身の糖・脂質代謝への影響に関するデータを取得し、寿命に対する観察を継続している。
（２）「健康長寿を制御する普遍的シグナルを同定する」 AdipoR 各種遺伝子改変マウスとAdipoR活性化低分子化合物（AdipoRon）投与を組み合わせ、それぞれの代謝に重要な組織におけるメタボローム解析、トランスクリプトーム解析を開始し、候補分子の絞り込みを行った。
（３）「代謝制御経路を基盤とした健康長寿実現に向けた科学と方略を確立する」昨年度Natureに報告したAdipoRonを展開し、さらに新たなAdipoR活性化低分子化合物を取得・選抜した。また、ヒトAdipoR発現マウスにAdipoRonを実際に投与し、抗生活習慣病の効果を検討し、ヒトへの有効性について確認した（未発表データ）。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes susceptibility (2014)
  • 著者名/発表者名: DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) Consortium
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 46 号: 3 ページ: 234
  • DOI: 10.1038/ng.2897
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Empagliflozin Monotherapy in Japanese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: a Randomized, 12-Week, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase II Trial. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Haneda M, Inagaki N, Terauchi Y, Taniguchi A, Koiwai K, Rattunde H, Woerle HJ, Broedl UC
  • 雑誌名: Advances in Therapy 巻: 31 号: 6 ページ: 621-638
  • DOI: 10.1007/s12325-014-0126-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vagal hyperactivity due to ventromedial hypothalamic lesions increases adiponectin production and release. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Shimizu H, Ishizuka N, Kubota N, Kubota T, Senoo A, Kageyama H, Osaka T, Hirako S, Kim HJ, Matsumoto A, Shioda S, Mori M, Kadowaki T, Inoue S.
  • 雑誌名: Diabetes. 巻: 63(5) 号: 5 ページ: 1637-1648
  • DOI: 10.2337/db13-0636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Residual macrovascular risk in 2013: what have we learned? (2014)
  • 著者名/発表者名: Fruchart JC, ..., Kadowaki T, ..., Zimmet P
  • 雑誌名: Cardiovasc. Diabetol. 巻: 13 号: 1 ページ: 26-26
  • DOI: 10.1186/1475-2840-13-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association Between Plasma Triglycerides and High-Density Lipoprotein Cholesterol and Microvascular Kidney Disease and Retinopathy in Type 2 Diabetes Mellitus : A Global Case–Control Study in 13 Countries (2014)
  • 著者名/発表者名: Sacks FM, ..., Kadowaki T, ..., Carey VJ
  • 雑誌名: Circulation 巻: 122 号: 9 ページ: 999-1008
  • DOI: 10.1161/circulationaha.113.002529
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin and its receptors: Implications for obesity-associated diseases and longevity (2014)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T, Okada-Iwabu M, Iwabu M
  • 雑誌名: Lancet Diabetes Endocrinol. 巻: 2 号: 1 ページ: 8-9
  • DOI: 10.1016/s2213-8587(13)70120-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin receptors: A review of their structure, function and how they work (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Kadowaki T
  • 雑誌名: Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 巻: 28 号: 1 ページ: 15-23
  • DOI: 10.1016/j.beem.2013.09.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] TCF7L2 in mouse pancreatic beta cells plays a crucial role in glucose homeostasis by regulating beta cell mass. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takamoto I, Kubota N, Nakaya K, Kumagai K, Hashimoto S, Kubota T, Inoue M, Kajiwara E, Katsuyama H, Obata A, Sakurai Y, Iwamoto M, Kitamura T, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 57 号: 3 ページ: 542-553
  • DOI: 10.1007/s00125-013-3131-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies three novel loci for type 2 diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Fujita H, Johnson TA, Yamauchi T, Yasuda K, Horikoshi M, Peng C, Hu C, Ma RC, Imamura M, et al
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 23 号: 1 ページ: 239-246
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt399
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A small-molecule AdipoR agonist for type 2 diabetes and short life in obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okada-Iwabu M, Yamauchi T, Iwabu M, Honma T, Hamagami K, Matsuda K, Yamaguchi M, Tanabe H, Kimura-Someya T, Shirouzu M, Ogata H, Tokuyama K, Ueki K, Nagano T, Tanaka A, Yokoyama S and Kadowaki T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 503 号: 7477 ページ: 493-499
  • DOI: 10.1038/nature12656
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of endothelial insulin signaling in the regulation of glucose metabolism. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Kubota N, Kadowaki T
  • 雑誌名: Rev. Endocr. Metab. Disord. 巻: 14 号: 2 ページ: 207-216
  • DOI: 10.1007/s11154-013-9242-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor anagliptin ameliorates diabetes in mice with haploinsufficiency of glucokinase on a high-fat diet. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaya K, Kubota N, Takamoto I, Kubota T, Katsuyama H, Sato H, Tokuyama K, Hashimoto S, Goto M, Jomori T, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 62 号: 7 ページ: 939-951
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2013.01.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycogen shortage during fasting triggers liver-brain-adipose neurocircuitry to facilitate fat utilization. (2013)
  • 著者名/発表者名: Izumida Y, Yahagi N, Takeuchi Y, Nishi M, Shikama A, Takarada A, Masuda Y, Kubota M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Iizuka Y, Itaka K, Kataoka K, Shioda S, Niijima A, Yamada T, Katagiri H, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 号: 1 ページ: 2316-2316
  • DOI: 10.1038/ncomms3316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Apolipoprotein C-II deficiency with no rare variant in the APOC2 gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takase S, Osuga J, Fujita H, Hara K, Sekiya M, Igarashi M, Takanashi M, Takeuchi Y, Izumida Y, Ohta K, Kumagai M, Nishi M, Kubota M, Masuda Y, Taira Y, Okazaki S, Iizuka Y, Yahagi N, Ohashi K, Yoshida H, Yanai H, Tada N, Gotoda T, Ishibashi S, Kadowaki T, Okazaki H
  • 雑誌名: J. Atheroscler. Thromb. 巻: 20 ページ: 481-493
  • NAID: 130004444688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Body composition is main determinant for the difference in Type 2 diabetese pathophysiology between Japanese and Caucasians. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moller J, Pedersen M, Tanaka H, Ohsugi M, Overgaard R, Lynge J Almind K, Vasconcelos Nina-Maria, Poulsen P, Keller C, Ueki K, Ingwersen S, Pedersen B, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 37 号: 3 ページ: 796-804
  • DOI: 10.2337/dc13-0598
  • 査読あり
• [雑誌論文] A comparative study of the binding modes of recently launched dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the active site. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nabeno M, Akahoshi F, Kishida H, Miyaguchi I, Tanaka Y, Ishii S, Kadowaki T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 434 号: 2 ページ: 191-196
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sweat gland atrophy of the heel in diabetic patients with angiopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oe M, Sanada H, Nagase T, Minematsu T, Ohashi Y, Kadono T, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: J. Clin. Nurs. 巻: 22 号: 1-2 ページ: 289-292
  • DOI: 10.1111/j.1365-2702.2012.04267.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphological pattern classification system for plantar thermography of patients with Diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Nagase T, Takehara K, Oe M, Ohashi Y, Amemiya A, Noguchi H, Ueki K, Kadowaki T, Sanada H
  • 雑誌名: J. Diabetes Sci. Technol. 巻: 7 ページ: 1102-1112
  • 査読あり
• [学会発表] 理事長声明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] 医学研究・臨床とエビデンス (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第111回日本内科学会総会・講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-12
  • 招待講演
• [学会発表] メタボリックシンドロームとは？ (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 日本医学会総会2015関西特別企画
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-03
  • 招待講演
• [学会発表] Dysregulation of signal transduction systems underlying intractable disorders
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 40th IMSUT Founding Commemorative Symposium
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] Diet Therapy in Diabetes
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 8th Asia Pacific conference on Clinical Nutrition
  • 発表場所: Chiba
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of adiponectin receptors in regulation of nutrient disposal and promising drug target for obesity-linked disease
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 1st Annual Helmholtz-Nature Medicine Diabetes Conference
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満に伴うインスリン抵抗性、2型糖尿病の分子機構に関する研究
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] The role of adiponectin receptor in insulin resistance and type 2 diabetes
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: Boston Joslin International Symposium on Diabetes 2013
  • 発表場所: Boston, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Impaired adiponectin receptor signaling in obesity-linked insulin resistance and shortened lifespan
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: International Symposium on Insulin Receptors and Insulin Action
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 招待講演
• [学会発表] Adiponectin in the development of type 2 diabetes
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: World Diabetes Congress 2013
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 招待講演
• [図書] Islet Equality (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝、川口 義弥、粂 昭苑、宮島 篤
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 医療技術・機器のイノベーションと医療の質の向上 (2013)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 医療機器学
• [図書] 【糖尿病をめぐる話題と治療の現況】 糖尿病の分類と診断基準 (2013)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 医学と薬学
• [図書] 【糖尿病療養のイノベーション 生活習慣病としての糖尿病】 病態に応じた糖尿病治療 糖尿病治療の現状と展望 (2013)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: 糖尿病UP-DATE