ミトコンドリア移植による哺乳類ミトコンドリアゲノムのパラダイム変換

• 研究課題/領域番号: 25250011
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 林 純一 筑波大学, 生命環境系, 特命教授 (60142113)
• 研究分担者: 米川 博通 公益財団法人東京都医学総合研究所, 客員研究員 (30142110)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 43,290千円 (直接経費: 33,300千円、間接経費: 9,990千円); 2015年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円); 2014年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円); 2013年度: 15,730千円 (直接経費: 12,100千円、間接経費: 3,630千円)
• キーワード: ミトコンドリアゲノム / ミトコンドリア移植 / 哺乳類 / 生理的役割 / 突然変異 / ミトコンドリア病 / がん化 / 老化関連疾患 / ミトコンドリア / mtDNA / 老化 / 自然免疫 / がん

研究成果の概要

本研究申請は以下の２つのパラダイム（パラダイムA及びB）の変換を目的とした。パラダイムA：ミトコンドリアゲノムの遺伝子産物は全て内膜に局在する。パラダイムB：呼吸欠損を誘発する突然変異は老化やがん等の原因になる。
今回の研究成果として、パラダイムAでは、ミトコンドリアゲノムの遺伝子産物が細胞表面にも存在すると予測したが、それがミトコンドリアゲノム以外の未知の細胞質因子であるという結論を得た。パラダイムBに関しては、突然変異により誘発された「呼吸欠損」ではなく「活性酸素」がリンパ腫の原因になることと、さらに老化は突然変異ではなく核遺伝子のエピジェネティックな変化が原因であることを突き止めた。

研究成果

• [雑誌論文] Mutations in mitochondrial DNA regulate mitochondrial diseases and metastasis but do not regulate aging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi JI, Hashizume O, Ishikawa K, Shimizu A.
  • 雑誌名: Curr Opin Genet Dev. 巻: 未定 ページ: 63-67
  • DOI: 10.1016/j.gde.2016.03.004
  • NAID: 120007135211
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mouse somatic mutation orthologous to MELAS A3302G mutation in the mitochondrial tRNA(Leu(UUR)) gene confers respiration defects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Enoki S, Ishikawa K, Mito T, Obata K, Nagashima R, Yonekawa H, Nakada K, Hayashi J.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 467 号: 4 ページ: 1097-102
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.072
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A somatic T15091C mutation in the Cytb gene of mouse mitochondrial DNA dominantly induces respiration defects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi C, Takibuchi G, Shimizu A, Mito T, Ishikawa K, Nakada K, Hayashi JI
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 463 号: 4 ページ: 1021-1027
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.06.052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of the nuclear-coded GCAT and SHMT2 genes confers human age-associated mitochondrial respiration defects (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashizume O, Ohnishi S, Mito T, Shimizu A, Ishikawa K, Nakada K, Soda M, Mano H, Togayachi S, Miyoshi H, Okita K, Hayashi J
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 10434-10434
  • DOI: 10.1038/srep10434
  • NAID: 120005819481
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel MitoNEET Ligand, TT01001, Improves Diabetes and Ameliorates Mitochondrial Function in db/db Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Takahashi, Masashi Yamamoto, Kazutoshi Amikura, Kozue Kato, Takashi Serizawa,Kanako Serizawa, Daisuke Akazawa, Takumi Aoki, Koji Kawai, Emi Ogasawara, Jun-Ichi Hayashi, Kazuto Nakada, and Mie Kainoh
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 巻: 352 号: 2 ページ: 338-345
  • DOI: 10.1124/jpet.114.220673
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transmitochondrial mito-miceΔ and mtDNA mutator mice, but not aged mice, share the same spectrum of musculoskeletal disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mito T, Ishizaki H, Suzuki M, Morishima H, Ota A, Ishikawa K, Nakada K, Maeno A, Shiroishi T, Hayashi J-I
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 456 号: 4 ページ: 933-937
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] G7731A mutation in mouse mitochondrial tRNALys regulates late-onset disorders in transmitochondrial mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Mito T, Hashizume O, Yonekawa H, Ishikawa K, Nakada K, Hayashi J-I
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 459 号: 1 ページ: 66-70
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Specific Nuclear DNA Background Is Required for High Frequency Lymphoma Development in Transmitochondrial Mice with G13997A mtDNA (2015)
  • 著者名/発表者名: Osamu Hashizume, Haruka Yamanashi, Makoto M. Taketo, Kazuto Nakada, and Jun-Ichi Hayashi
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 号: 3 ページ: e0118561-e0118561
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118561
  • NAID: 120007130305
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Administration of an Antioxidant Prevents Lymphoma Development in Transmitochondrial Mice Overproducing Reactive Oxygen Species (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanashi H, Hashizume O, Yonekawa H, Nakada K, Hayashi J.
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 63 号: 4 ページ: 459-466
  • DOI: 10.1538/expanim.14-0038
  • NAID: 130004701643
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selection of rodent species appropriate for mtDNA transfer to generate transmitochondrial mito-mice expressing mitochondrial respiration defects. (2014)
  • 著者名/発表者名: Enoki S, Shimizu A, Hayashi C, Imanishi H, Hashizume O, Mekada K, Suzuki H, Hashimoto T, Nakada K, Hayashi J.
  • 雑誌名: Exp Anim. 2014;63(1):21-30. 巻: 63 ページ: 21-30
  • NAID: 130003391604
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transmitochondrial mice as models for primary prevention of diseases caused by mutation in the tRNA(Lys) gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Mito T, Hayashi C, Ogasawara E, Koba R, Negishi I, Takenaga K, Nakada K, Hayashi J
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111 号: 8 ページ: 3104-3109
  • DOI: 10.1073/pnas.1318109111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific mtDNA mutations in mouse carcinoma cells suppress their tumor formation via activation of the host innate immune system. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imanishi H, Takibuchi G, Kobayashi T, Ishikawa K, Nakada K, Mori M, Kikkawa Y, Takenaga K, Toyama-Sorimachi N, Hayashi J
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 9 ページ: e75981-e75981
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0075981
  • NAID: 120007136806
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphic mutations in mouse mitochondrial DNA regulate a tumor phenotype. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takibuchi G, Imanishi H, Morimoto M, Ishikawa K, Nakada K, Toyama-Sorimachi N, Kikkawa Y, Takenaga K, Hayashi J
  • 雑誌名: Mitochondrion 巻: 13 号: 6 ページ: 881-887
  • DOI: 10.1016/j.mito.2013.07.117
  • NAID: 120007130592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA with a large-scale deletion causes two distinct mitochondrial disease phenotypes in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katada S, Mito T, Ogasawara E, Hayashi J, Nakada K
  • 雑誌名: G3 (Bethesda) 巻: 3 号: 9 ページ: 1545-1552
  • DOI: 10.1534/g3.113.007245
  • NAID: 120007136822
  • 査読あり
• [学会発表] マウスミトコンドリアDNAの突然変異がコントロールする表現型～核外ゲノムの変異によるインパクト～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 石川香、橋爪脩、清水章文、三藤崇行、中田和人、林純一
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会（BMB2015）
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] 老化ミトコンドリア原因説の検証とその再構築 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三藤崇行、橋爪脩、大西彩紀子、清水章文、石川香、中田和人、林純一
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会（BMB2015）
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] ミトコンドリアコードのtRNAに病原性突然変異を有するミトコンドリア病モデルマウスの作出及び病態解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水章文、三藤崇行、榎俊慧、小笠原絵美、橋爪脩、長島瑠子、石川香、中田和人、林純一
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会（BMB2015）
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 突然変異型ミトコンドリアゲノムの病原性制御～ミトコンドリア・ダイナミクスの関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中田和人、石原直忠、林純一
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Reverse Genetic Studies on Mutant Mitochondrial Genomes in Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakada K, Hayashi J
  • 学会等名: The 4th International Symposium on Dynamics of Mitochondria
  • 発表場所: Okinawa Zanpamisaki Royal Hotel, Okinawa, Japan
  • 招待講演
• [備考] 筑波大学中田・石川研究室HP
  • URL: http://www.biol.tsukuba.ac.jp/~jih-kzt/
• [備考] 筑波大学林研究室
  • URL: http://www.biol.tsukuba.ac.jp/~jih-kzt/index.html
• [備考] Jun-Ichi Hayashi + Kazuto Nakada's Lab
  • URL: http://www.biol.tsukuba.ac.jp/~jih-kzt/