Wnt5aシグナルによるがんの悪性化の分子機構の解明とその分子標的薬の開発

• 研究課題/領域番号: 25250018
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 菊池 章 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10204827)
• 研究分担者: 麓 勝己 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (40467783) ; 松本 真司 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教 (20572324)
• 研究期間 (年度): 2013-10-21 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 44,070千円 (直接経費: 33,900千円、間接経費: 10,170千円); 2015年度: 14,300千円 (直接経費: 11,000千円、間接経費: 3,300千円); 2014年度: 15,210千円 (直接経費: 11,700千円、間接経費: 3,510千円); 2013年度: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円)
• キーワード: Wnt5a / Wntシグナル / がん / 炎症 / エンドサイトーシス / サイトカイン / 炎症性腸疾患 / エンドサイト―シス / シグナル伝達 / 癌 / 転移 / ハイスループットスクリーニング

研究成果の概要

がんをはじめとする種々の疾患において分泌蛋白質Wnt5aの高発現と病態の悪性化との関連が示唆されている。本研究において1)上皮細胞におけるWnt5aとその受容体の輸送機構とWnt5aによる細胞-基質接着の制御機構、2)Wnt5aによる新規がん細胞増殖機構、3)Wnt5aシグナルを高感度に検出するスクリーニング系の開発ならびにWnt5aシグナル阻害化合物の同定、4)腸管炎症病態におけるWnt5aシグナルによる増悪化機構の四点を明らかにした。これらの研究成果はWnt5aが関与する成体の様々な疾患の分子機構の解明に貢献し、Wnt5aシグナルを標的とする阻害剤開発に寄与すると考えている。

研究成果

• [国際共同研究] Department of Physiology/School of Medicine/Southern Illinois University(米国)
• [雑誌論文] Wnt-Myb pathway suppresses KIT expression to control the timing of salivary proacinar differentiation and duct formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, S., Kurimoto, T., Taketo, M., Fujii, S., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Development 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] CKAP4 is involved in tumor progression as a Dickkopf1 receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura, H., Fumoto, K., Shojima, K., Nojima, S., Osugi, Y., Tomihara, H., Eguchi, H., Shintani, Y., Endo, E., Inoue, M., Doki, Y., Okumura, M., Morii, E., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Active and water-soluble form of lipidated Wnt protein is maintained by a serum glycoprotein afamin/α-albumin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mihara, E., Hirai, H., Yamamoto, H., Tamura-Kawakami, K., Matano, M., Kikuchi, A., Sato, T., and Takagi, J.
  • 雑誌名: Elife 巻: 5 ページ: 1-19
  • DOI: 10.7554/elife.11621
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] WNT5a is required for normal ovarian follicle development and antagonizes gonadotropin responsiveness in granulosa cells by suppressing canonical WNT signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abedini, A., Zamberlam, G., Lapointe, E., Tourigny, C., Boyer, A., Paquet, M., Hayashi, K., Honda, H., Kikuchi, A., Price, C., and Boerboom, D.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 30 号: 4 ページ: 1534-1547
  • DOI: 10.1096/fj.15-280313
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Wnt5a-Ror2 axis promotes the signaling circuit between interleukin-12 and interferon-γ in colitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, A., Kayama, H., Shojima, K., Matsumoto, S., Koyama, H., Minami, Y., Nojima, S., Morii, E., Honda, H., Takeda, K., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 10536-10536
  • DOI: 10.1038/srep10536
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The P2Y2 receptor promotes Wnt3a and EGF-induced epithelial tubular formation of IEC6 cells by binding to integrins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ibuka, S., Matsumoto, S., Fujii, S., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 128(11) 号: 11 ページ: 2156-2168
  • DOI: 10.1242/jcs.169060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a promotes cancer cell invasion and proliferation by receptor-mediated endocytosis-dependent and -independent mechanisms, respectively (2015)
  • 著者名/発表者名: Shojima, K., Sato, A., Hanaki, H., Tsujimoto, I., Nakamura, M., Hattori, K., Sato, Y., Dohi, K., Hirata, M., Yamamoto, H., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 8042-8042
  • DOI: 10.1038/srep08042
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A. Basolateral secretion of Wnt5a in polarized epithelial cells is required for apical lumen formation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H., Awada, C., Matsumoto, S., Kaneiwa, T., Sugimoto, T., Takao, T., and Kikuchi
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 128 ページ: 1051-1063
  • DOI: 10.1242/jcs.163683
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The P2Y2 receptor promotes Wnt3a and EGF-induced epithelial tubular formation of IEC6 cells by binding to integrins (2015)
  • 著者名/発表者名: Ibuka, S., Matsumoto, S., Fujii, S., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: In press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Arl4c expression in colorectal and lung cancers promotes tumorigenesis and may represent a novel therapeutic target (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S., Matsumoto, S., Nojima, S. Morii, E., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: In press 号: 37 ページ: 4834-4844
  • DOI: 10.1038/onc.2014.402
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A combination of Wnt and growth factor signaling induces Arl4c expression to form epithelial tubular structures. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, S., Fujii, S., Sato, A., Ibuka, S., Kagawa, Y., Ishii, M., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 33 号: 7 ページ: 702-718
  • DOI: 10.1002/embj.201386942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell cycle-dependent Rho GTPase activity dynamically regulates cancer cell motility and invasion in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kagawa Y, Matsumoto S, Kamioka Y, Mimori M, Naito Y, Ishii T, Okuzaki D, Nishida N, Maeda S, Naito A, Kikuta J, Nishikawa K, Nishimura J, Haraguchi N, Takemasa I, Mizushima T, Ikeda M, Yamamoto H, Sekimoto M, Ishii H, Doki Y, Matsuda M, Kikuchi A, Mori M, Ishii M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 12 ページ: e83629-e83629
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0083629
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wnt5a signaling promotes apical and basolateral polarization of single epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Gon, H., Fumoto, K., Ku, Y., Matsumoto, S., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell. 巻: 24 号: 23 ページ: 3764-3774
  • DOI: 10.1091/mbc.e13-07-0357
  • 査読あり
• [雑誌論文] The apical and basolateral secretion of Wnt11 and Wnt3a in polarized epithelial cells is regulated by distinct mechanisms. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H., Awada, C., Hanaki, H., Sakane, H., Tsujimoto, I., Takahashi, Y., Takao, T., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 126 ページ: 2931-2943
  • DOI: 10.1242/jcs.126052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a Signaling Mediates Biliary Differentiation of Fetal Hepatic Stem/Progenitor Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Kiyohashi K, Kamiya A, Sakamoto N, Nitta S, Yamanaka H, YoshinoK, Fujiki J, Murakawa M, Kusano-Kitazume A, Shimizu H, Okamoto R, Azuma S, Nakagawa M, Asahina Y, Tanimizu N, Kikuchi A, Nakauchi H, and *WatanabeM
  • 雑誌名: Hepatology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 2502-2513
  • DOI: 10.1002/hep.26293
  • 査読あり
• [学会発表] Implication of Arl4c expression in tubulogenesis and tumorigenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Kikuchi
  • 学会等名: 第31回国際生物学賞記念シンポジウム
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Fine- tuning of differentiation and morphogenesis of tubular organs by Wnt signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Kikuchi
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] 上皮管腔形成研究を基盤にしたがん治療のための新規標的分子の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菊池章
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] 増殖因子シグナルによる上皮形態形成の分化と制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菊池章
  • 学会等名: 第6回Molecular Cardiovascular Conference Ⅱ
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク
  • 年月日: 2015-09-05
  • 招待講演
• [学会発表] Fine-tuning regulation of salivary gland morphogenesis and differentiation by Wnt signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Kikuchi
  • 学会等名: 第2回国際シンポジウム「Epithelial Tubulology」
  • 発表場所: 北海道大学医学部フラテホール
  • 年月日: 2015-08-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Wnt5aシグナル伝達―その異常のがんと炎症における意義― (2015)
  • 著者名/発表者名: 菊池章
  • 学会等名: 第48回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: かがわ国際会議場
  • 年月日: 2015-07-10
  • 招待講演
• [学会発表] Epithelial tubulogenesis by growth factor signaling and tumorigenesis due to its abnormality (2014)
  • 著者名/発表者名: Akira Kikuchi
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology.
  • 発表場所: ホテル阪急エキスポパーク
  • 年月日: 2014-12-14
  • 招待講演
• [学会発表] Wnt5a signaling; its implication in cancer and inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Akira Kikuchi
  • 学会等名: University of Washington and Kobe University International Joint Symposium
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2014-12-05 – 2014-12-15
  • 招待講演
• [学会発表] Epithelial tubular formation by a combination of growth factor signaling and tumorigenesis due to its abnormality (2014)
  • 著者名/発表者名: Akira Kikuchi
  • 学会等名: 14th Japanese-German Cancer Workshop
  • 発表場所: Hotel Adina, Berlin, Germany
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of tubulogenesis by growth factor signaling and its implication in tumorigenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Akira Kikuchi
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] 増殖因子シグナルによる上皮管腔組織形成とその破綻による発がん (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊池章
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] Development of epithelial tube formation by growth factor signaling and tumorigenesis due to its abnormality (2014)
  • 著者名/発表者名: Akira Kikuchi
  • 学会等名: 2014 KSBMB Annual Meeting
  • 発表場所: COEX, Seoul, Korea
  • 年月日: 2014-05-14 – 2015-05-16
  • 招待講演
• [学会発表] 上皮管腔構造形成のメカニズムと細胞のがん化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊池章
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場
  • 年月日: 2014-04-25
  • 招待講演
• [学会発表] 上皮管腔組織形成とその異常によるがん (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊池章
  • 学会等名: 山村雄一記念ライフホール開設講演会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター山村雄一記念ライフホール
  • 年月日: 2014-04-23
  • 招待講演
• [学会発表] 上皮管腔組織形成とその異常によるがん (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊池章
  • 学会等名: 愛媛大学プロテオサイエンスセンター第1回学術シンポジウム
  • 発表場所: 愛媛大学
  • 年月日: 2014-03-01
  • 招待講演
• [学会発表] 上皮管腔組織形成とその異常によるがん (2013)
  • 著者名/発表者名: 菊池章
  • 学会等名: 金沢がん進展制御研究所共同利用・共同研究拠点シンポジウム
  • 発表場所: 金沢大学
  • 年月日: 2013-11-09
  • 招待講演
• [図書] Wnt Signaling (Chapter8, Wnt signaling in Development and Disease) (2014)
  • 著者名/発表者名: Akira Kikuchi, Shinji Matsumoto, Katsumi Fumoto, and Akira Sato.
  • 総ページ数: 472
  • 出版者: John Wiley and Sons, Inc
• [備考] 大阪大学 分子病態生化学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/index.html
• [備考] 分子病態生化学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/
• [産業財産権] CKAP4を標的分子とした抗腫瘍剤 (2016)
  • 発明者名: 菊池章
  • 権利者名: 菊池章
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-01-28
  • 外国
• [産業財産権] CKAP4を標的分子とした抗腫瘍剤 (2015)
  • 発明者名: 菊池 章
  • 権利者名: 菊池 章
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-02-27
• [産業財産権] CKAP4を標的分子とした抗腫瘍剤 (2015)
  • 発明者名: 菊池 章
  • 権利者名: 菊池 章
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-02-27
• [産業財産権] ヒトがんにおけるArl4cの高発現と発現抑制による抗腫瘍効果の発見 (2014)
  • 発明者名: 菊池 章
  • 権利者名: 菊池 章
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-09-09
• [産業財産権] ヒトがんにおけるArl4cの高発現と発現抑制による抗腫瘍効果の発見 (2014)
  • 発明者名: 菊池 章
  • 権利者名: 菊池 章
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-09-09