DOCKファミリー分子の生体機能と動作原理の統合的理解

• 研究課題/領域番号: 25251015
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 福井 宣規 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (60243961)
• 研究分担者: 宇留野 武人 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093) ; 田中 芳彦 福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (00398083)
• 研究期間 (年度): 2013-05-31 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 46,150千円 (直接経費: 35,500千円、間接経費: 10,650千円); 2015年度: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2014年度: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2013年度: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円)
• キーワード: シグナル伝達 / 生体分子 / 癌 / 免疫学 / 遺伝子改変マウス / がん / 免疫 / 低分子量Gタンパク質

研究成果の概要

DOCKファミリー分子は、DHR-2ドメインを介して低分子量Gタンパク質を活性化する新しいタイプのグアニンヌクレオチド交換因子であり、種々の細胞高次機能を制御するが、その作用機序の詳細は不明である。本研究では、DOCKファミリー分子の機能や制御機構につき、解析を行った。その結果、1) DOCK5がFcεRI受容体の下流で機能し、マスト細胞の脱顆粒反応を制御すること、2) DOCK1ががんの浸潤・転移に重要な役割を演じることを実証した。また、3) DOCK2のリン酸化修飾や4) DOCK8の膜局在に関して重要な知見を得ると共に、5) DOCK8の新しい生体機能を発見し、その動作原理を解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Parallel regulation of VHL disease by pVHL-mediated degradation of B-Myb and HIF-α. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura F, Uematsu K, Byrne S, Hirano M, Joo-Okumura A, Nishikimi A, Shuin T, Fukui Y, Nakatsukasa K, Kamura K.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intronic regulation of Aire expression by Jmjd6 for self-tolerance induction in the thymus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara T, Sanematsu F, Sato T, Uruno T, Duan X, Tomino T, Harada Y, Watanabe M, Wang Y, Tanaka Y, Nakanishi Y, Suyama M, Yoshinori F.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 8820-8820
  • DOI: 10.1038/ncomms9820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dedicator of cytokinesis 2, a novel regulator for smooth muscle phenotypic modulation and vascular remodeling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Guo X, Shi N, Cui X-B, Wang J-N, Fukui Y, Chen S-Y.
  • 雑誌名: Cir. Res. 巻: 116 号: 10
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.305863
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Axl phosphorylates Elmo scraffold proteins to promote Rac activation and cell invasion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Abu-Thuraia A, Gauthier R, Chidiac R, Fukui Y, Screaton RA, Gratton JP, Cote JF.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 35 号: 1 ページ: 76-87
  • DOI: 10.1128/mcb.00764-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dedicator of cytokinesis 2, a novel regulator for smooth muscle phenotypic modulation and vascular remodeling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Guo X et al
  • 雑誌名: Cir. Res. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thromboxane A2 acts as tonic immunoregulator by preferentialdisruption of low-avidity CD4+ T cell-dendritic cell interactions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Moalli F, Cupovic J, Thelen F, Halbherr P, Fukui Y, Narumiya S, Ludewig B, Stein JV.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 211 号: 13 ページ: 2507-2517
  • DOI: 10.1084/jem.20140137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutrophils scan for activated platelets to initiate inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sreeramkumar V, Adrover JM, Ballesteros I, Cuartero MI, Rossaint J, Bilbao I, Nacher M, Pitaval C, Radovanovic I, Fukui Y, McEver RP, Filippi M-D, Lizasoain I, Ruiz-Cabello J, Zarbock A, Moro MA, Hidalgo A.
  • 雑誌名: Science 巻: 346 号: 6214 ページ: 1234-1238
  • DOI: 10.1126/science.1256478
  • 査読あり
• [雑誌論文] DOCK2 and DOCK5 act additively in neutrophils to regulate chemotaxis, superoxide production, and extracellular trap formation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Terasawa M, Miyano K, Yanagihara T, Uruno T, Sanematsu F, Nishikimi A, Cote JF, Sumimoto H, Fukui Y.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 193 号: 11 ページ: 5660-5667
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400885
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOCK2 is critical for CD8+TCR- graft facilitating cells to enhance engraftment of hematopoietic stem and progenitor cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wen Y, Elliott MJ, Huang Y, Miller TO, Corbin DR, Hussain L-R, Ratajczak MZ, Fukui Y, Ildstad ST.
  • 雑誌名: Stem Cells. 巻: 32 号: 10 ページ: 2732-2743
  • DOI: 10.1002/stem.1780
  • 査読あり
• [雑誌論文] DOCK5 functions as a key signaling adaptor that links FcεRI signals to microtubule dynamics during mast cell degranulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Tanaka Y, Uruno T, Duan X, Harada Y, et al.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: (In press) 号: 7 ページ: 1407-1419
  • DOI: 10.1084/jem.20131926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] P-Rex1 directly activates RhoG to regulate GPCR-driven Rac signalling and actin polarity in neutrophils. (2014)
  • 著者名/発表者名: Damoulakis G, Gambardella L, Rossman K, Lawson C, Anderson K, Fukui Y, Welch H, Der C, Stephens L, Hawkins P.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 127 ページ: 2589-2600
  • DOI: 10.1242/jcs.153049
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Rac-specific exchange factors Dock1 and Dock5 are dispensable for the establishment of the glomerular filtration barrier in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Laurin M, Dumouchel A, Fukui Y, Cote J-F.
  • 雑誌名: Small GTPases 巻: 4 号: 4 ページ: 221-230
  • DOI: 10.4161/sgtp.27430
  • 査読あり
• [雑誌論文] 免疫抑制剤開発の新しい分子標的としてのDOCK2 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宇留野武人
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 32 ページ: 184-189
• [雑誌論文] Annular PIP3 accumulation controls actin architecture and modulates cytotoxicity at the immunological synapse (2013)
  • 著者名/発表者名: Le Floc'h A, Tanaka Y, Bantilan NS, Voisinne G, Altan-Bonner G, Fukui Y, Huse M.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 210 号: 12 ページ: 2721-2737
  • DOI: 10.1084/jem.20131324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune regulatory functions of DOCK family proteins in health and disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi A et al.
  • 雑誌名: Exp. Cell. Res. 巻: 319 号: 15 ページ: 2343-2349
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2013.07.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cell polarity protein mInsc regulates neutrophil chemotaxis via a noncanonical G protein signaling pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamakura S., Nomura M., Hayase J., Iwakiri Y., Nishikimi A., Fukui Y., Takayanagi R., Sumimoto H.
  • 雑誌名: Dev Cell 巻: 26 号: 3 ページ: 292-302
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2013.06.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Rac activator DOCK2 regulates natural killer cell-mediated cytotoxicity in mice through the lytic synapse formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakai Y, Tanaka Y, Yanagihara T, Watanabe M, Duan X, Terasawa M, Nishikimi A, Sanematsu F, Fukui Y.
  • 雑誌名: Blood 巻: 122 号: 3 ページ: 386-393
  • DOI: 10.1182/blood-2012-12-475897
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of the microglial protein DOCK2 reduces amyloid burden in a mouse model of Alzheimer's disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Cimino PJ, Yang Y, Li X, Hemingway JF, Cherne MK, Khademi SB, Fukui Y, Montine KS, Montine TJ, Keene CD
  • 雑誌名: Exp. Mol. Pathol. 巻: 94 号: 2 ページ: 366-371
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2013.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rac-specific guanine nucleotide exchange factor DOCK1 is a critical regulator of HER2-mediated breast cancer metastasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Laurin M
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 未定 号: 18 ページ: 7434-7439
  • DOI: 10.1073/pnas.1213050110
  • 査読あり
• [学会発表] 1.マスト細胞の脱顆粒反応におけるDOCK5の役割とその制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福井宣規
  • 学会等名: 第64回日本アレルギー学会学術大会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-05-27
  • 招待講演
• [学会発表] A novel mechanism controlling Aire protein expression in the thymus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y
  • 学会等名: The Fourth BIZAN Immunology Symposium
  • 発表場所: Tokushima, Japan
  • 年月日: 2015-01-29 – 2015-01-30
  • 招待講演
• [学会発表] Critical roles of DOCK family proteins in migration and activation of leukocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2015-01-13 – 2015-01-18
  • 招待講演
• [学会発表] The role of DOCK8 in migration and activation of effector CD4+ T cells during immune responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada Y et at.
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Identification of a novel molecule essential for Aire expression and self-tolerance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara T et al
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] DOCK1 as a novel molecular target for controlling cancer invasion and metastasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y
  • 学会等名: The 25th Annual Meeting of the Japanese Society for Gastroenterolgical Carcinogeniesis
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-14
  • 招待講演
• [学会発表] Critical roles of DOCK family proteins in migration and activation of leukocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y
  • 学会等名: The 24th Hot Spring Harbor International Symposium
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-08
• [学会発表] Identification of a molecule critical for degranulation of mast cells and anaphylactic reaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K et al.
  • 学会等名: Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology 2013
  • 発表場所: 幕張メッセ，千葉
• [学会発表] Critical roles of DOCK2 and DOCK5 in neutrophil chemotaxis, ROS production, and NETs formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M et al
  • 学会等名: Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology 2013
  • 発表場所: 幕張メッセ，千葉
• [学会発表] Immune regulatory functions of DOCK family proteins in health and disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y
  • 学会等名: Germany-Japan Immunology Seminar
  • 発表場所: 日本平ホテル、静岡
  • 招待講演
• [学会発表] DOCK8 is a Cdc42 activator critical for interstitial dendritic cell migration during immune responses (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada Y et al.
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: MICO Milano Congressi、Milan
• [学会発表] Critical role of DOCK8 in dendritic cell trafficking during T cell immune responses (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi A et al
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: MICO Milano Congressi、Milan
• [学会発表] Critical roles of DOCK2 and DOCK5 in neutrophil chemotaxis, ROS production, and NETs formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M et al.
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: MICO Milano Congressi、Milan
• [学会発表] Identification of a molecule critical for degranulation of mast cells and anaphylactic reaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K et al.
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: MICO Milano Congressi、Milan
• [学会発表] B cell-intrinsic role of DOCK2 in T cell-dependent humoral immunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Ushijima M et al.
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: MICO Milano Congressi、Milan
• [学会発表] The Rac activator DOCK2 regulates natural killer cell-mediatd cytotoxicity through the lytic synapse formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara T et al.
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: MICO Milano Congressi、Milan
• [学会発表] DOCK1 as a key molecule for dorsal ruffle formation and cancer cell metastasis
  • 著者名/発表者名: Tajiri H et al.
  • 学会等名: International Symposium between Kyushu U. Post-Global COE and School of Biomedical Sciences, Monash U.
  • 発表場所: Melbourne
• [学会発表] Critical role of DOCK8 in dendritic cell trafficking during T cell immune responses
  • 著者名/発表者名: Yamamura K et al
  • 学会等名: International Symposium between Kyushu U. Post-Global COE and School of Biomedical Sciences, Monash U.
  • 発表場所: Melbourne
• [産業財産権] アトピー性皮膚炎モデル非ヒト動物及びその使用 (2016)
  • 発明者名: 福井宣規、山村和彦、宇留野武人、古江増隆、
  • 権利者名: 九州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-034510
  • 出願年月日: 2016-02-25