革新的分子構築法に基づく医薬リード天然物の高効率合成

• 研究課題/領域番号: 25253002
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 畑山 範 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (20143000)
• 研究分担者: 石原 淳 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (80250413) ; 高橋 圭介 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 助教 (60380854)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 46,670千円 (直接経費: 35,900千円、間接経費: 10,770千円); 2015年度: 12,350千円 (直接経費: 9,500千円、間接経費: 2,850千円); 2014年度: 13,520千円 (直接経費: 10,400千円、間接経費: 3,120千円); 2013年度: 20,800千円 (直接経費: 16,000千円、間接経費: 4,800千円)
• キーワード: 合成化学 / 全合成 / 天然物

研究成果の概要

特異な化学構造と生物活性をもち医薬開発に有用なリード天然物の全合成研究を行った。その結果、当初、標的化合物として設定したラジョラマイシンB とN-メチルウェルウィスタチン (N-methylwelwitindolinone C isothiocyanate)の全合成に成功した。さらに、本基盤研究の途上にRh(II)/Zn(II)を触媒とするホモプロパルギルアルコールの[4 + 1]環化付加反応に基づく新たなテトラヒドロフラン合成法を開発すると共にシナトリンC1、オフィオジラクトンAとB、ならびにマリノマイシンAの全合成にも成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Total Synthesis of (－)-N-Methylwelwitindolinone C Isothiocyanate Based on a Pd-Catalyzed Tandem Enolate Coupling Strategy (2015)
  • 著者名/発表者名: Komine, Keita; Nomura, Yusuke; Ishihara, Jun; Hatakeyama, Susumi
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 17 (15) 号: 15 ページ: 3918-3921
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.5b01952
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An enantioselective organocatalyzed aza-Morita－Baylis－Hillman reaction of isatin-derived ketimines with acrolein (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Yoshida, M. Sako, K. Kishi, H. Sasai, S. Hatakeyama, S. Takizawa
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 13 号: 34 ページ: 9022-9028
  • DOI: 10.1039/c5ob00874c
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Unified Synthesis of Tirandamycins and Streptolydigins (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, Hikaru; Takahashi, Keisuke; Ishihara, Jun; Hatakeyama, Susumi
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: (51) 号: 95 ページ: 17004-17007
  • DOI: 10.1039/c5cc07749d
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stereoselective Approach toward Ophiodilactones Based on an Intramolecular [2+2] Cycloaddition Reaction (2015)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Matsubara, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 90 号: 1 ページ: 405-424
  • DOI: 10.3987/com-14-s(k)32
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lewis Acid Template-Catalyzed Asymmetric Diels-Alder Reaction (2015)
  • 著者名/発表者名: Jun Ishihara, Shino Nakadachi, Yuki Watanabe, Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 80 号: 4 ページ: 2037-2041
  • DOI: 10.1021/acs.joc.5b00055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of (-)-Dihydrosporothriolide Utilizing an Indium-Mediated Reformatsky-Claisen Rearrangement (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun Ishihara, Hiroaki Tsuru, Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 79 号: 12 ページ: 5908-5913
  • DOI: 10.1021/jo5008948
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Marinomycin A Based on a Direct Dimerization Strategy (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Nishimaru, Masashi Kondo, Kimito Takeshita, Keisuke Takahashi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 53 号: 32 ページ: 8459-8462
  • DOI: 10.1002/anie.201404408
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Absolute Configuration for Inthomycin C: Revision of Previously Published Work with a Reinstatement of the (3R)-Configuration for (－)-Inthomycin C (2014)
  • 著者名/発表者名: Karl J. Hale, Susumi Hatakeyama, Fumiya Urabe, Jun Ishihara, Soraya Manaviazar, Milosz Grabski, Maciej Maczka
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 16 号: 13 ページ: 3536-3539
  • DOI: 10.1021/ol501484t
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Oxazolomycins (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: Chem. Rec. 巻: 14 号: 4 ページ: 663-677
  • DOI: 10.1002/tcr.201402009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Biologically Active Natural Products Based on Highly Selective Synthetic Methodologies (2014)
  • 著者名/発表者名: Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 62 号: 11 ページ: 1045-1061
  • DOI: 10.1248/cpb.c14-00474
  • NAID: 130004712908
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis of Heterocycles Based on a Rh-catalyzed C-H Amination (2014)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Takahashi, Daisuke Yamaguchi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: Synlett 巻: 25 号: 01 ページ: 133-137
  • DOI: 10.1055/s-0033-1340159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of (-)-Ophiodilactone A and (-)-Ophiodilactone B (2014)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Matsubara, Keisuke Takahashi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 53 号: 3 ページ: 757-760
  • DOI: 10.1002/anie.201307835
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formal [4 + 1]-Cycloaddition of Homopropargyl Alcohols to Diazo Dicarbonyl Compounds Giving Substituted Tetrahydrofurans (2014)
  • 著者名/発表者名: Fumiya Urabe, Shohei Miyamoto, Keisuke Takahashi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 16 号: 3 ページ: 1004-1007
  • DOI: 10.1021/ol403746r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of (-)-Cinatrin C-1 Based on an In(OTf)(3)-Catalyzed Conia-Ene Reaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Urabe, Fumiya; Nagashima, Shunsuke; Takahashi, Keisuke;Ishihara, Jun; Hatakeyama Susumi
  • 雑誌名: JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY 巻: 78 号: 8 ページ: 3847-3857
  • DOI: 10.1021/jo400263w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of (－)-Cinatrin C1 Based on an In(OTf)3-Catalyzed Conia-Ene Reaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Fumiya Urabe, Shunsuke Nagashima, Keisuke Takahashi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 78 号: 38 ページ: 3847-3857
  • DOI: 10.1002/chem.201302665
  • 査読あり
• [学会発表] Synthesis of welwitindolinone alkaloids by Pd(0)-catelyzed intramolecular enolate coupling (2015)
  • 著者名/発表者名: Keita Komine, Yusuke Nomura, Pieri Cyril, Keisuke Takahashi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu (USA), Hilton Hawaiian Village
  • 年月日: 2015-12-19
  • 国際学会
• [学会発表] Asymmetric Total Syntheses of Tirandamycins by Utilizing Cinchona Alkaloid Catalyzed Morita-Baylis-Hillman Reactions (2015)
  • 著者名/発表者名: Hikaru Yoshimura, Keisuke Takahashi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu (USA), Hilton Hawaiian Village
  • 年月日: 2015-12-19
  • 国際学会
• [学会発表] Total synthesis of marinomycin A based on a direct dimerization strategy (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Nisimaru, Masash Kondo, Kimito Takeshita, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu (USA), Hilton Hawaiian Village
  • 年月日: 2015-12-19
  • 国際学会
• [学会発表] チランダリジジンの全合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉村 光、高橋圭介、石原 淳、畑山 範
  • 学会等名: 第45回複素環化学討論会
  • 発表場所: 東京都、早稲田大学国際会議場
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] ラジョラマイシン類天然物の合成研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西丸達也、江藤康平、石原 淳、畑山 範
  • 学会等名: 第41回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 東大阪市、近畿大学11月ホール
  • 年月日: 2015-10-27
• [学会発表] N-Me-Welwitindolinone C isothiocyanateの全合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小嶺敬太、野村祐介、高橋圭介、石原 淳、畑山 範
  • 学会等名: 第57回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 横浜市、神奈川県民ホール
  • 年月日: 2015-09-08
• [学会発表] Total synthesis of tirandalydigin by utilizing cinchona alkaloid catalyzed Morita-Baylis-Hilmann reactions (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉村 光、高橋圭介、石原 淳、畑山 範
  • 学会等名: 第39回内藤コンファレンス
  • 発表場所: 札幌市、シャトレーゼガトーキングダム
  • 年月日: 2015-07-08
• [学会発表] Organocatalytic Asymmetric Synthesis of Tirandamycins (2014)
  • 著者名/発表者名: Susumi Hatakeyama
  • 学会等名: 第2回有機分子触媒国際会議兼第7回有機触媒シンポジウム
  • 発表場所: 東京都、東京大学伊藤謝恩ホール
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] キラルルイス酸テンプレートを触媒とするDiels-Alder反応の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 仲達偲乃、川口康徳、渡邊由貴、石原淳、畑山範
  • 学会等名: 第40回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 仙台市、東北大学川内荻ホール
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-11
• [学会発表] チランダマイシン類天然物の不斉全合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉村光、高橋圭介、石原淳、畑山範
  • 学会等名: 第56回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 高知市、高知県立県民文化ホール
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-17
• [学会発表] Concise Synthesis of Dihydrosporothriolide Utilized by Indium-mediated Refromatsky Claisen Rearrangement (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun Ishihara、Hiroaki Tsuru、Susumi Hatakeyama
  • 学会等名: The 24th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry (FJS 2014)
  • 発表場所: Lyon (France), Faculty of medicine Lyon RTH Laennec
  • 年月日: 2014-09-14 – 2014-09-17
• [学会発表] 二量化アプローチによるマリノマイシンＡの効率的不斉全合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西丸達也、近藤維志、竹下公人、高橋圭介、石原淳、畑山範
  • 学会等名: 第24回万有福岡シンポジウム
  • 発表場所: 福岡市、九州大学医学部百年講堂
  • 年月日: 2014-06-07
• [学会発表] New Pyrrolidine Synthesis Based on a Rh-catalyzed C-H Amination: Total Synthesis of Kaitocephalin (2013)
  • 著者名/発表者名: Susumi Hatakeyama
  • 学会等名: The 15th Asian Chemical Congress (15ACC)
  • 発表場所: Singapore, Resorts World Sentosa
  • 招待講演
• [学会発表] 不斉有機触媒を活用する天然物合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 畑山 範
  • 学会等名: 第30回有機合成化学セミナー
  • 発表場所: 倉敷市、せとうち児島ホテル
  • 招待講演
• [学会発表] Welwistatinの全合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小嶺敬太、野村祐介、Cyril Pieri、高橋圭介、石原 淳、畑山 範
  • 学会等名: 第43回複素環化学討論会
  • 発表場所: 岐阜市、長良川国際会議場
• [学会発表] α-Isocupreine, a New Cinchona Alkaloid Catalyst (2013)
  • 著者名/発表者名: Susumi Hatakeyama
  • 学会等名: The 11th International Symposium on Organic Reaction (ISOR-11)
  • 発表場所: Taipei, Howard International House
  • 招待講演
• [学会発表] アルカロイド合成の新戦略：その発想と展開
  • 著者名/発表者名: 畑山 範
  • 学会等名: 第23回万有福岡シンポジウム
  • 発表場所: 福岡市、九州大学医学部百年講堂
  • 招待講演
• [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 薬品製造化学研究室
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/manufac/index-j.html