心臓線維化に関わる細胞群の機能分担と細胞環境の役割解析

• 研究課題/領域番号: 25253011
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 黒瀬 等 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10183039)
• 研究分担者: 仲矢 道雄 九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (80464387) ; 長坂 明臣 九州大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (10723877)
• 研究期間 (年度): 2013-10-21 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 44,330千円 (直接経費: 34,100千円、間接経費: 10,230千円); 2016年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円); 2015年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円); 2014年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円); 2013年度: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円)
• キーワード: 筋線維芽細胞 / 心筋梗塞 / 死細胞 / 抗炎症作用 / 免疫細胞 / 線維芽細胞 / 貪食 / 炎症 / 線維化 / 薬理学 / シグナル伝達 / 循環器・高血圧 / 免疫学 / 細胞外微小環境

研究成果の概要

心筋梗塞後、早期に血流が再開されない場合、心臓はポンプ機能の低下した心不全へと移行する。心不全への移行を促進する応答の一つが炎症である。梗塞部に生じる死細胞は炎症を引き起こすことから、死細胞の効率的な除去は心筋梗塞後の病態を改善させるため必要である。これまで、死細胞の除去はマクロファージなどの貪食細胞によって行われると考えられてきた。本研究では、梗塞後に出現する筋線維芽細胞が、アポトーシス細胞の貪食を仲介する分子（MFG-E8）に依存して死細胞を除去することを示した。筋線維芽細胞が死細胞を除去することで、心筋梗塞後の炎症に抑制的に働いていることが明らかになった。

研究成果

• [国際共同研究] Dr. Nebigil CG./University of Strasbourg(France)
• [雑誌論文] β-Adrenergic Receptor and Insulin Resistance in the Heart. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mangmool S, Denkaew T, Parichatikanond W, Kurose H.
  • 雑誌名: Biomol Ther (Seoul). 巻: 25 号: 1 ページ: 44-56
  • DOI: 10.4062/biomolther.2016.128
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cardiac myofibroblast engulfment of dead cells facilitates recovery after myocardial infarction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Michio Nakaya,Kenji Watari,Mitsuru Tajima,Takeo Nakaya,Shoichi Matsuda,Hiroki Ohara,Hiroaki Nishihara,Hiroshi Yamaguchi,Akiko Hashimoto,Mitsuho Nishida,Akiomi Nagasaka,Yuma Horii,Hiroki Ono,Gentaro Iribe,Ryuji Inoue,Makoto Tsuda,Kazuhide Inoue,Akira Tanaka,Masahiko Kuroda,Shigekazu Nagata,Hitoshi Kurose
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 127 号: 1 ページ: 383-401
  • DOI: 10.1172/jci83822
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Myofibroblasts and inflammatory cells as players of cardiac fibrosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurose H, Mangmool S.
  • 雑誌名: Arch Pharm Res. 巻: 39 号: 8 ページ: 1100-1113
  • DOI: 10.1007/s12272-016-0809-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of a Potent and Selective GPR4 Antagonist as a Drug Lead for the Treatment of Myocardial Infarction (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayato Fukuda, Saki Ito, Kenji Watari, Chihiro Mogi, Mitsuhiro Arisawa, Fumikazu Okajima, Hitoshi Kurose, Satoshi Shuto
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett. 巻: 7 号: 5 ページ: 493-497
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.6b00014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The purinergic P2Y6 receptor heterodimerizes with the angiotensin AT1 receptor to promote angiotensin II-induced hypertension (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Nishimura, C. Sunggip, H. Tozaki-Saitoh, T. Shimauchi, T. Numaga-Tomita, K. Hirano, T. Ide, J-M. Boeynaems, H. Kurose, M. Tsuda, B. Robaye, K. Inoue and M. Nishida
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: Jan 19;9(411) 号: 411
  • DOI: 10.1126/scisignal.aac9187
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A new approach of indirect enzyme-linked immunosorbent assay for determination of D-glutamic acid through in situ conjugation (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, S., Nagamitsu, R., Matsuura, Y., Tsuneura, Y., Kurose, H., Tanaka, H.*, Morimoto, S.
  • 雑誌名: Journal of Immunoassay and Immunochemistry 巻: 37 号: 3 ページ: 296-306
  • DOI: 10.1080/15321819.2015.1135161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery and cardioprotective effects of the first non-Peptide agonists of the g protein-coupled prokineticin receptor-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gasser A, Brogi S, Urayama K, Nishi T, Kurose H, Tafi A, Ribeiro N, Désaubry L, Nebigil CG.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 4 ページ: e0121027-e0121027
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0121027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GRK6 phosphorylates IκBα at Ser32/Ser36 and enhances TNF-α-induced inflammation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ohba, Michio Nakaya*, Kenji Watari, Akiomi Nagasaka, & Hitoshi Kurose.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 461 号: 2 ページ: 307-313
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.04.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of imidazopyridine compounds as negative allosteric modulators of proton-sensing GPR4 in extracellular acidification-induced responses (2015)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Tobo, Masayuki Tobo, Takashi Nakakura, Masashi Ebara, Hideaki Tomura, Chihiro Mogi, Dong-Soon Im, Naoya Murata, Atsushi Kuwabara, Saki Ito, Hayato Fukuda, Mitsuhiro Arisawa, Satoshi Shuto, Michio Nakaya, Hitoshi Kurose, Koichi Sato, Fumikazu Okajima
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 6 ページ: e0129334-e0129334
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0129334
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 『生体内で死んだ細胞の除去を促進する新たな分子の同定』 アポトーシス細胞の貪食におけるGRK6の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄、黒瀬等
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 145 号: 1 ページ: 14-20
  • DOI: 10.1254/fpj.145.14
  • NAID: 130004827709
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple functions of G protein-coupled receptor kinases (2014)
  • 著者名/発表者名: Watari K, Nakaya M, Kurose H
  • 雑誌名: Journal of Molecular Signaling 巻: 9 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/1750-2187-9-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Attenuated desensitization of -adrenergic receptor by water-soluble N-nitrosamines that induce S-nitrosylation without nitric oxide release. (2013)
  • 著者名/発表者名: Makita N, Kabasawa Y, Otani Y, Firman F, Sato J, Hashimoto M, Nakaya M, Nishihara H, Nangaku M, Kurose H, Ohwada T and Iiri T.
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 112 ページ: 327-334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple signaling routes involved in the regulation of adenylyl cyclase and extracellular regulated kinase by dopamine D(2) and D(3) receptors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jin M, Min C, Zheng M, Cho DI, Cheong SJ, Kurose H, Kim KM.
  • 雑誌名: Pharmacol. Res. 巻: 67 ページ: 31-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Regulatory Function of Sweet Taste-Sensing Receptor in Adipogenic Differentiation of 3T3-L1 Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masubuchi Y, Nakagawa Y, Ma J, Sasaki T, Kitamura T, Yamamoto Y, Kurose H, Kojima I, Shibata H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased ubiquitination and the crosstalk of G protein signaling in cardiac myocytes: involvement of Ric-8B in Gs suppression by Gq signal. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jenie RI, Nishimura M, Fujino M, Nakaya M, Mizuno N, Tago K, Kurose H, Itoh H.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 ページ: 1095-1106
  • 査読あり
• [学会発表] 心肥大時に生じる死細胞はMFG-E8を介して貪食除去される (2017)
  • 著者名/発表者名: 松田翔一、仲矢道雄、小宮詩織、長坂明臣、黒瀬等
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台市仙台国際センター、東北大学川内北キャンパス
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] BLT1は心筋梗塞時における炎症を悪化させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀井雄真、仲矢道雄、西原弘朗、大原広貴、渡健治、長坂明臣、黒瀬等
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール、長崎新聞文化ホール アストピア
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] The role of GRK2 in BMP signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ohba, Michio Nakaya, Akiomi Nagasaka, Hitoshi Kurose
  • 学会等名: International Students' Science Camp of Kyushu University KAIST-Kyushu University Joint Seminar
  • 発表場所: Shikanoshima, Fukuoka
  • 年月日: 2017-01-20
  • 国際学会
• [学会発表] 心肥大時に生じる死細胞はMFG-E8を介して除去される (2016)
  • 著者名/発表者名: 松田翔一、仲矢道雄、小宮詩織、長坂明臣、黒瀬等
  • 学会等名: 第15回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2016
  • 発表場所: 大阪大学吹田地区薬学キャンパス
  • 年月日: 2016-09-09
• [学会発表] 心筋梗塞時の死細胞を除去するメカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄、渡健治、黒瀬等
  • 学会等名: 第15回生命科学研究会
  • 発表場所: メルパルク東京
  • 年月日: 2016-06-24
• [学会発表] 心筋梗塞時にGタンパク質共役型受容体によって仲介される応答 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬等
  • 学会等名: 第８９回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ（神奈川）
  • 年月日: 2016-03-09
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋梗塞におけるpH感知性GPCR（TDAG8）の役割解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西俊英、長坂明臣、小野達貴、仲矢道雄、黒瀬等
  • 学会等名: 第14回 生命科学研究会
  • 発表場所: 三浦市民ホール（三浦市三崎、神奈川）
  • 年月日: 2015-06-27
• [学会発表] 心筋梗塞時におけるプロトン感知性受容体（TDAG8)の役割解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西俊英、長坂明臣、仲矢道雄、岡島史和、黒瀬等
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] βアレスチンを介したバイアス型シグナリング (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬等
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
  • 招待講演
• [学会発表] 心肥大時に生じるアポトーシス細胞はMFG-E8を介して除去される (2014)
  • 著者名/発表者名: 松田翔一、仲矢道雄、小宮詩織、長坂明臣、黒瀬等
  • 学会等名: 第67回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 産業医科大学ラマツィーニホール、福岡
  • 年月日: 2014-11-23
• [学会発表] The Physiological and pathological roles of cardiac fibroblasts (2014)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬等、仲矢道雄
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館、京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] 心肥大におけるMFG-E8の役割解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松田翔一、仲矢道雄、小宮詩織、長坂明臣、黒瀬等
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2014
  • 発表場所: 大阪、近畿大学
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-08-31
• [学会発表] 心筋梗塞時に生じる炎症応答における線維芽細胞の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬等、仲矢道雄
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島大学 郡元キャンパス
  • 招待講演
• [学会発表] β-アレスチン2による心筋梗塞後の炎症応答抑制メカニズムの解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡健治、仲矢道雄、黒瀬等
  • 学会等名: 第66回 日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 福岡大学薬学部
• [図書] バイアス型シグナル (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬等
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] βアドレナリン受容体 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬等
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp/