遺伝性難病FAPに対する創薬研究

• 研究課題/領域番号: 25253012
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 甲斐 広文 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (30194658)
• 研究分担者: 首藤 剛 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬学系), 准教授 (80333524) ; スイコ メリー・アン・ソテン 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬学系), 助教 (20363525)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 47,450千円 (直接経費: 36,500千円、間接経費: 10,950千円); 2015年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円); 2014年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円); 2013年度: 29,510千円 (直接経費: 22,700千円、間接経費: 6,810千円)
• キーワード: 化合物ライブラリースクリーニング / 家族性アミロイドポリニューロパチー / アミロイドーシス / トランスサイレチン

研究成果の概要

トランスサイレチン (TTR) アミロイドーシスは，四量体血清タンパク質であるTTRの正常体もしくは変異体が細胞外に分泌された後にアミロイド線維を形成し，体内の様々な部位に沈着する疾患である．本研究では，TTR 安定化化合物の探索および変異型TTR の不安定化薬（アミロイド線維の伸長阻害または溶解促進薬，TTRタンパク質の細胞外分泌を抑制する化合物）の探索を目的に，ハイスループットスクリーニング (HTS) による化合物の選別と細胞評価系による効果の検討を行った．その結果，TTR 四量体安定化薬13 種類，および，TTR アミロイド溶解薬2種類，TTR分泌抑制薬1種類を新規に同定した．

研究成果

• [雑誌論文] TALENs Facilitate Single-step Seamless SDF Correction of F508del CFTR in Airway Epithelial Submucosal Gland Cell-derived CF-iPSCs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Sargent RG, Illek B, Fischer H, Esmaeili-Shandiz A, Yezzi MJ, Lee A, Yang Y, Kim S, Renz P, Qi Z, Yu J, Muench MO, Beyer AI, Guimaraes AO, Ye L, Chang J, Fine EJ, Cradick TJ, Bao G, Rahdar M, Porteus MH, Shuto T, Kai H, Kan YW, Gruenert DC
  • 雑誌名: Molecular Therapy Nucleic Acids 巻: 5 ページ: e273-e273
  • DOI: 10.1038/mtna.2015.43
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The effect of mild electrical stimulation with heat shock on diabetic KKAy mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kai Y, Tsurekawa Y, Fukuda R, Omachi K, Piruzyan M, Okamoto Y, Motomura K, Suico MA, Shuto T, Kondo T, Araki E, Kai H.
  • 雑誌名: Integr Mol Med. 巻: 3 号: 1 ページ: 473-477
  • DOI: 10.15761/imm.1000190
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural stabilization of transthyretin by a new compound, 6-benzoyl-2-hydroxy-1H-benzo[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama T, Takaki S, Chosa K, Sato T, Suico MA, Teranishi Y, Shuto T, Mizuguchi M, Kai H
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 129 号: 4 ページ: 240-243
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.09.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 細胞内ストレスと生活習慣病-分子シャペロンHsp72の耐糖能改善効果とその機序- (2015)
  • 著者名/発表者名: 荒木 栄一, 近藤 龍也, 甲斐 広文
  • 雑誌名: 日本体質医学会雑誌 巻: 77 ページ: 163-166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum (ER) Stress Induces Sirtuin 1 (SIRT1) Expression via the PI3K-Akt-GSK3β Signaling Pathway and Promotes Hepatocellular Injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Suico MA, Shimasaki S, Watanabe E, Kai Y, Koyama K, Omachi K, Morino-Koga S, Sato T, Shuto T, Mori K, Hino S, Nakao M, Kai H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 号: 51 ページ: 30366-30374
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.664169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preemptive quality control protects the ER from protein overload via the proximity of ERAD components and SRP. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki H, Nagai A, Maruyama T, Takami Y, Satrimafitrah P, Kato H, Honda A, Hatta T, Natsume T, Sato T, Kai H, Ichijo H, Nishitoh H
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 13 号: 5 ページ: 944-956
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.09.047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cross-talk between PKA-Cβ and p65 mediates synergistic induction of PDE4B by roflumilast and NTHi. (2015)
  • 著者名/発表者名: Susuki-Miyata S, Miyata M, Lee BC, Xu H, Kai H, Yan C, Li JD.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 112 号: 14
  • DOI: 10.1073/pnas.1418716112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of post-translational N-glycosylation by HRD1 that controls the fate of ABCG5/8 transporter. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Shuto T, Sato T, Kaneko M, Takada T, Suico MA, Cyr DM, Suzuki H, Kai H
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 4 号: 1 ページ: 4258-4258
  • DOI: 10.1038/srep04258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of Three-Dimensional Cultured HepG2 Cells in a Nano Culture Plate System: an In Vitro Human Model of Acetaminophen Hepatotoxicity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohei Aritomi, Yoichi Ishitsuka, Yoshiro Tomishima, Daisuke Shimizu, Nazuki Abe, Tsuyoshi Shuto, Mitsuru Irikura, Hirofumi Kai, and Tetsumi Irie.
  • 雑誌名: J Pharmacpl Sci. 巻: 124 ページ: 218-229
  • NAID: 130003391476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of PDE4B suppresses inflammation by increasing expression of the deubiquitinase CYLD (2013)
  • 著者名/発表者名: Komatsu K
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 号: 1 ページ: 1684-1684
  • DOI: 10.1038/ncomms2674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mild electrical stimulation at 0.1-ms pulse width induces p53 protein phosphorylation and G2 arrest in human epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuda ft, Suico MA, Koyama K, Omachi K, Kai Y, Matsuyama S, Mitsutake K, Taura M, Mo rino-Koga S, Shuto T, Kai H.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 288(22) 号: 22 ページ: 16117-16126
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.442442
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝性疾患患者由来iPS細胞を用いた遺伝子治療と再生医療；遺伝性呼吸器疾患嚢胞性繊維症(Cystic Fibrosis, CF)患者由来iPS細胞のゲノム修復及び機能的気道上皮細胞への分化誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 伸悟、R. Geoffrey Sargent、帖佐 圭佑、Beate Illek、Horst Fischer、Alaleh Eamaeili-Shandiz、首藤 剛、甲斐 広文、Yuet. W Kan、Dieter.C Gruenert
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] Molecular mechanism of the intracellular quality control of TTR by Hsp47 (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Wakita, R. Yamakawa, K. Chosa, S. Takaki, Y. Teranishi, T. Sato, M.Suico, T. Shuto, H. Kai
  • 学会等名: 2015 cell biology ascb annual meeting
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2015-12-12
  • 国際学会
• [学会発表] Hsp47によるTTRタンパク質の細胞内品質管理機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 脇田 有梨子、山川 瑠斐子、帖佐 圭佑、高木 舜、寺西 ゆり子、佐藤 卓史、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Hsp47によるTTRタンパク質の細胞内品質管理機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 脇田 有梨子、山川 瑠斐子、帖佐 圭佑、高木 舜、寺西 ゆり子、佐藤 卓史、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第32回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 九州保健福祉大学（宮崎）
  • 年月日: 2015-11-28
• [学会発表] バーチャルスクリーニングシステムを活用した、家族性アミロイドポリニューロパチー原因タンパク質 TTR の四量体安定化剤の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高木 舜、帖佐 圭佑、横山 武司、佐藤 卓史、Mary Ann Suico、寺西 ゆり子、首藤 剛、水口 峰之、甲斐 広文
  • 学会等名: 第37回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム2015
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] Hsp47によるTTRタンパク質の細胞内品質管理機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 脇田 有梨子、山川 瑠斐子、帖佐 圭佑、高木 舜、寺西 ゆり子、佐藤 卓史、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第37回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム2015
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] 6-benzoyl-2-hydroxy-1H-benzo[de]isoquin oline-1,3(2H)-dione is a novel transthyretin stabilizer for familial amyloid polyneuropathy (2015)
  • 著者名/発表者名: S. Takaki, K. Chosa, T. Yokoyama, Y. Teranishi, Y. Wakita, T. Sato, M. Suico, T. Shuto, M. Mizuguchi, H. Kai
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto (ISCIDK2015)
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
  • 年月日: 2015-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] High throughput screening-based identification of transthyretin stabilizers for familial amyloid polyneuropathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Teranishi, K. Chosa, T. Shuto, S. Takaki, Y. Wakita, T. Sato, M. Suico, T. Yamashita, H. Kai
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto (ISCIDK2015)
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
  • 年月日: 2015-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] The molecular quality control of TTR by Hsp47 (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Wakita, R. Yamakawa, K. Chosa, S. Takaki, Y. Teranishi, T. Sato, S. Ann, T. Shuto, H. Kai
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto (ISCIDK2015)
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
  • 年月日: 2015-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝性腎炎Alport症候群の病態進行抑制因子および原因タンパク質に焦点を当てた新規治療薬の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大町 紘平, 福田 亮介, 嘉村 美里, 寺本 啓祐, 横田 翼, 本村 敬士, 山川 瑠斐子, Mary Ann Suico, 首藤 剛, 甲斐 広文
  • 学会等名: 第6回分子腎臓フォーラム
  • 発表場所: グランフロント大阪（大阪）
  • 年月日: 2015-09-05
• [学会発表] Characterization of the intracellular behavior of COL4A5 and clarification of molecular mechanism of alport syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Omachi, M. Kamura, K. Teramoto, R. Fukuda, M. Suico, T. Shuto, H. Kai
  • 学会等名: 52nd ERA-EDTA CONGRESS LONDON 2015
  • 発表場所: London（UK）
  • 年月日: 2015-05-28
  • 国際学会
• [学会発表] Screening of small compounds to develop endoplasmic reticulum-oriented drug for familial amyloid polyneuropathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Chosa, S. Takaki, R. Yamakawa, Y. Wakita, Y. Teranishi, T. Sato, T. Yokoyama, M. Mizuguchi, M. Suico, T. Shuto, H. Kai
  • 学会等名: The 2014 ascb/ifcb Meeting
  • 発表場所: Philadelphia（USA）
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-10
• [学会発表] 小胞体品質管理機構を標的とした家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）の新規治療薬開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 帖佐 圭佑, 高木 舜, 山川 瑠斐子, 脇田 有梨子, 寺西 ゆり子, 佐藤 卓史, 横山 武司, 水口 峰之, Mary Ann Suico , 首藤 剛, 甲斐 広文
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] バーチャルおよびハイスループットスクリーニングを用いた家族性アミロイドポリニューロパチーの新規治療薬の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 帖佐 圭佑, 高木 舜, 脇田 有梨子, 寺西 ゆり子, 山川 瑠斐子, 佐藤 卓史, 横山 武司, 水口 峰之, Mary Ann Suico , 首藤 剛, 甲斐 広文
  • 学会等名: 第8回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-16
• [学会発表] The endoplasmic reticulum-oriented drug development for familial amyloid polyneuropathy (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Chosa, R. Yamakawa, T. Sato, T. Yokoyama, M. Mizuguchi, M. Suico, T. Shuto, H. Kai
  • 学会等名: WCP2014 17th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology
  • 発表場所: Cape Town（South Africa）
  • 年月日: 2014-07-13 – 2014-07-18
• [学会発表] The endoplasmic reticulum-oriented drug development for familial amyloid polyneuropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Chosa, R. Yamakawa, T. Sato, T. Yokoyama, M. Mizuguchi, M. Suico, T. Shuto, H. Kai
  • 学会等名: 2013 ASCB Annual Meeting
  • 発表場所: The New Orleans Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, Lousiana,USA
• [学会発表] The endoplasmic reticulum-oriented drug development for transthyretin familial amyloid polyneuropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Chosa , Ruiko Yamakawa , Takashi Sato , Takeshi Yokoyama , Mineyuki Mizuguchi , Mary Ann Suico ,Tsuyoshi Shuto , Hirofumi Kai
  • 学会等名: IXth International Symposium on Familial Amyloidotic Polyneuropathy
  • 発表場所: Auditorio do Centro de Convencoes Antonio Seabra Moggi,Rio de Janeiro, Brazil
• [備考] 熊本大学大学院薬学教育部 遺伝子機能応用学研究室
  • URL: http://molmed730.org/index.html
• [備考] 熊本大学大学院薬学教育部 遺伝子機能応用学研究室
  • URL: http://molmed730.org/index.html